Finns det anledning att ta kolesterolförnekarna på allvar?

Uffe Ravnskov har rönt stor uppmärksamhet i sitt korståg mot den så kallade kolesterolhypotesen. Hans bok »Fett och kolesterol är hälsosamt!« har just kommit i en ny upplaga. Boken är försedd med förord av vetenskapliga tungviktare som Lars Werkö och Tore Scherstén och med intellektuellt stöd från fysikprofessorn Bodil Jönsson. Lovordande recension har också publicerats av Bert-Inge Täljedahl, diabetolog och före detta universitetsrektor.

Det är med stora förväntningar man griper sig verket an att läsa boken. Sambanden mellan kost, serumlipider och hjärtsjukdom är komplexa, och en kritisk granskning på vetenskaplig grund kan inte annat än välkomnas. Uffe Ravnskov angriper etablerade sanningar, som till exempel: »Mättat fett får kolesterol att stiga«, »Högt kolesterol är farligt för hjärtat«, »Högt kolesterol leder till åderförkalkning«, »Familjär hyperkolesterolemi – det bästa beviset för kolesterolhypotesen«.

Diskussionen förs med omfattande referenser till vetenskaplig litteratur och med en hel del egna spekulationer. En detaljgranskning skulle kunna bli mycket omfattande. Jag här därför nöjt mig med att göra några, ganska slumpartade, nedslag i boken för att belysa argumentationen.

Jag börjar med Tabell 1B. Tunga argument för att fett i kosten inte påverkar kolesterolhalten i blodet finner Ravnskov i referenser i tabellen. Referenserna avser studier där försökspersoner givits en kolhydratfattig och fettrik diet. Jag har närmare grans-kat de senaste av referenserna.

Brehm och medarbetare [1] studerade effekten av denna diet, och kontrolldiet, på kvinnor med betydande obesitas (BMI 34) under sex månader (inte fyra som anges i tabellen). Ungefär 20 personer ingick i varje grupp. Man såg ingen skillnad mellan grupperna. En viss uppgång i HDL iakttogs, vilket tillskrivs 10 procents viktreduktion i dietgruppen. Grupperna var alltså små, metabolt sjuka och inte viktstabila.

Seshadri och medarbetare [2] studerade 80 individer, 40 i varje grupp, som under 6 månader fick kolhydratfattig diet eller kontrolldiet. Dessa hade BMI på 43 (!), nästan hälften stod på lipidsänkande läkemedel, 40 procent hade diabetes och 60 procent hade läkemedel mot hypertoni. Det var alltså patienter med svår metabol rubbning och aktiv lipidmedicinering. Dessa resultat säger ingenting om effekter av diet i befolkningen.

Yancy och medarbetare [3] studerade 28 överviktiga individer under 16 (inte 24) veckor. Ingen kontrollgrupp ingick. Den primära målsättningen med studien var att studera effekt på HbA_1c. BMI vid studiestart var 42 (!). Man hade 6,6 procents viktreduktion under studien. Återigen rörde det sig om svårt metabolt sjuka individer under instabila förhållanden och ingen kontrollgrupp.

Foster och medarbetare [4] studerade en grupp med inte lika extrem fetma (BMI 34). Studien pågick i ett år. Efter tre månader hade gruppen med fettrik kost signifikant högre kolesterolvärde. Under hela studien låg kolesterolvärdet kvar på högre nivå, dock icke signifikant. Författarna tolkar den minskande skillnaden som en effekt av en större viktreduktion i dietgruppen.

Sammanfattningsvis säger dessa studier inte någonting om sambanden mellan fett i kosten och kolesterolnivån hos befolkningen i allmänhet.

Argumentationen är typisk. När man granskar de referenser som Ravnskov anger som stöd för sina hypoteser finner man att hans tolkningar ofta är felaktiga och tendentiösa. Å andra sidan måste man hålla med om att sambanden mellan kost och serumlipider är komplexa. Stor variation i olika studier kan förklaras av dåliga mättekniker avseende kostinnehåll och stark inverkan av genetiska faktorer. Trots allt konkluderar Ravnskov på annat håll: »Serum cholesterol can undoubtedly be lowered by diet« (Ravnskov 1998).

Det är förvånande att Ravnskov, som har en medicinsk bakgrund, visar så liten förståelse för de biologiska sambandens komplexitet. Han förväntar sig direkta linjära orsakssamband. Så enkla samband ser man sällan. Exemplet i en figur från MONICA- studien är slående. Figuren visar ett klart samband, men med betydande variation (Figur 2). Att inte alla punkter ligger på linje tolkar Ravnskov som att kolesterolnivån är betydelselös.

MONICA-studien var inte designad för denna typ av analys, och man behöver bara citera ur abstraktet till en av referenserna för att inse att en betydande variation är oundviklig: »Because of differences in availability of data used for diagnostic classification of events – – – vary from centre to centre. There are, therefore, problems in cross-sectional comparison of morbidity data between centres« [5]. (Japan finns med i figuren men jag hittar inte Japan i referensen!? [6].) När man i andra studier försöker förstå komplexa samband med statistiska metoder, som tex multivariat analys, betraktar Ravnskov detta som ett sätt att konfundera läsaren och att dölja sanningen (sidan 71).

Det är också slående hur Ravnskov undviker modernare referenser. Tyngdpunkten i hans argumentation ligger i studier utförda under 1950-, 1960- och 1970-talen. Senare epidemiologiska studier tas inte upp till diskussion, tex den tyska PROCAM [7], den danska Copenhagen Heart Study [8], de svenska studierna från Göteborg [9] eller AMORIS [10] från Stockholm. En utmärkt metaanalys i ämnet har nyligen publicerats i Lancet (Figur 3) [11].

Ett annat exempel på argumentation finner man i analysen av en studie från Oslo om sambanden mellan serumkolesterol och utbredning av ateroskleros. De som har för högt kolesterolvärde borde inte få vara med, tycker Ravnskov, varför han sorterar bort dem för att kunna pressa in analysen i sin modell. Dessutom finns mera moderna studier av ateroskleros och serumlipider som tex PDAY [12] eller ultraljudsstudier inte med.

En grupp som direkt drabbats av Ravnskovs argumentation är patienter med familjär hyperkolesterolemi (FH). Detta är en dödlig sjukdom som idag framgångsrikt kan behandlas. Diskussionen är som alltid motsägelsefull. I vissa stycken förklaras översjukligheten i studier med att de innehåller en hög andel patienter med FH. I andra stycken förklarar Ravnskov att dessa patienter inte alls har ökad risk för död i hjärtsjukdom. Och om de nu skulle ha en ökad risk, så inte beror det på deras kolesterol, utan sannolikt på en samtidig defekt i protrombingenen.

Att kranskärlssjukdomen skulle bero på en annan samtidig genförändring, som Ravnskov föreslår, är uteslutet. Samma kliniska bild kan orsakas av mutationer i minst tre olika gener [13]. Som bakgrund till påståendet att familjär hyperkolesterolemi (FH) inte är förenad med överdödlighet anger Ravnskov en publikation från Oxfordgruppen.

Huvudbudskapet i den publikationen är dock att insjuknandet i hjärt–kärlsjukdom bland patienter med FH har gått ned dramatiskt sedan patienterna började behandlas med statiner [14]. Fortfarande finns en överdödlighet i hjärt–kärlsjukdom, men denna motverkas av minskad förekomst av cancer. Författarna tolkar detta som en effekt av att FH-patienterna generellt har en mera hälsosam livsstil: de röker inte och äter en bättre kost. Dessutom kanske statinbehandlingen spelar roll för minskad död i cancer.

Om man ska tro Ravnskov så spelar ett ökat insjuknande i hjärtinfarkt inte så stor roll. Han anser att hjärtinfarkt är en ganska banal sjukdom. I de läkemedelsprövningar som citeras i boken är det »bara« 6–8 procent som dör under fem år och »bara« 20 procent som återinsjuknar i sin hjärtsjukdom (sidan 172). Å andra sidan är det väl känt att patienter i studier ofta är selekterade och har bättre prognos än patienter i allmänhet. I PRACSIS-studien i Göteborg, inkluderande omkring 2000 konsekutiva patienter med akuta koronara syndrom, avled 6 procent inom 30 dagar och 20 procent inom fem år [15]. Dessutom vet vi att majoriteten av hjärtinfarktdöd sker utanför sjukhus, ofta som första manifestation av sjukdomen.

Hur är det då med statinstudierna? Jag får intrycket att Ravnskov håller med om att statiner har effekt men att den är för liten och effekten alltför dyrköpt. Ett problem är att Ravnskov inte inser att moderna studier är designade för specifika frågeställningar. Beräkningar av styrka (power) är gjorda för definierade resultatmått (endpoints). Om studien inte är designad för att studera total mortalitet så är den inte det. Det är meningslöst att diskutera avsaknad av signifikanta skillnader avseende variabler som studien inte är designad för att studera.

Statiner har biverkningar, framför allt muskelsymtom. Orsaken till dessa är oklar. Att de medieras av reducerad Q10-syntes, som Ravnskov säger, är osannolikt och helt säkert obevisat. I en nyligen publicerad översikt konstaterar författarna att Q10 mot muskelbiverkan av statin troligen är verkningslöst, sannolikt ofarligt men sannolikt trots allt har en viss placeboeffekt [16]. Nedgången av Q10 i blod under statinbehandling beror på att Q10 cirkulerar bundet till lipoproteiner och har inte direkt samband med vävnadskoncentrationen [16].

Ravnskov skriver också att statiner kan utlösa hjärtsvikt: »Flera kliniska experiment av andra forskare har också visat att hjärtfunktionen hos patienter med hjärtsvikt förbättras om de behandlas med Q10.« Som referens anges en publikation av Langsjoen och medarbetare [17]. Detta är en helt okontrollerad observationsstudie av 50 patienter med diverse symtom och diagnoser. Man studerar inte alls hjärtsvikt, och någon statistisk analys genomförs över huvud taget inte. Publikationen kan möjligen betraktas som en fallrapport.

En mera adekvat värdering av statiner vid hjärtsvikt gjordes i CORONA-studien. Man såg där inga tecken på ökad sjukdom eller död vid statinbehandling av patienter med hjärtsvikt [18].

En annan biverkan som diskuteras är minnesförluster. De rapporter som funnit stöd för att statiner i stället minskar risken för Alzheimer och andra neurologiska sjukdomar [19, 20] nämns inte.

Till slut vill jag konstatera att den så kallade kolesterolhypotesen säkert bör diskuteras och ifrågasättas, men att den som vill göra detta på ett seriöst sätt nog bör undvika att liera sig med Uffe Ravnskov. De nedslag i boken som diskuterats ovan belyser en oseriös och ovetenskaplig argumentation baserad på slarviga referenser och svepande, ogrundade påståenden. De vittnar också om en förvånande okunnighet om modern molekylär biologi, cellbiologi, genetik och epidemiologi. Den som är särskilt kunnig eller verksam inom fältet avförs lätt som partisk.

*

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Jag har ägnat större delen av mitt yrkesverksamma liv åt klinik och forskning kring lipidmetabolism och hjärtsjukdom och har under dessa år haft expertroller för nationella och internationella behandlingsriktlinjer. Dessutom har jag haft forskningssamarbete med och uppburit föreläsningsarvoden från många läkemedelsbolag (Pfizer, AstraZeneca, MSD, Takeda och Bayer).