I år kan flera jämna årsjubileer firas med avseende på heparin, en substans som fortfarande har betydelse i modern sjukvård. Avsikten med den här essän är att uppmärksamma jubilaren med en historisk och kanske subjektiv vinkling på ämnet. Att årtalen blivit jämna är förstås en effekt av slumpen, men vi människor tenderar ju att vilja fira när någon fyller jämnt.

Under ett sommararbete för 100 år sedan – år 1916 – hos fysiologiprofessorn William Howell vid Johns Hopkins University i Baltimore, sattes medicinstudenten Jay McLean på uppgiften att renframställa prokoagulerande faktorer ur levern. Han gick entusiastiskt in för detta arbete, malde levrar och studerade de olika fraktionernas effekter på koagulation.

Emellertid fann han också en fraktion som visade antikoagulerande egenskaper, men när han berättade detta för Howell blev han uppmanad att inte publicera fyndet – det var ju tromboplastiska effekter han skulle undersöka. I McLeans publikation från 1916 omnämns emellertid överraskningsfyndet.

En mer fullödig publikation kom två år senare författad av Howell och Holt, där också heparin namnges (från hepar, lever på latin). Här finns emellertid inte McLean som medförfattare, men hans fynd uppmärksammas (»Attention was first called to this substance during some work done in this laboratory by Jay McLean…«).

McLean blev givetvis bitter, funderade över den akademiska miljön och kom huvudsakligen att ägna sig åt annan verksamhet som färdig läkare. 1959 kom hans version av historien i Circulation under titeln »The discovery of heparin«.

Å andra sidan var det Howell som med sitt bredare kunnande om koagulation satte in fyndet i ett större biologiskt sammanhang. Posthumt erkändes dock McLeans insats bl a i form av en bronsplakett (donerad 1963 av Upjohn Comp.) uppsatt på farmakologiska institutionen på Johns Hopkins Medical School, vilken presenterades av Erik Jorpes som representant för New York Academy of Sciences (»In recognition of McLean's  major contribution …. In collaboration with Professor William Henry Howell«).

Erik Jorpes, ålänningen från Kökar, som efter att ha deltagit i finska inbördeskriget, kom att fullfölja  sina medicinstudier vid Karolinska institutet och bli en framgångsrik biokemist därstädes, intresserade sig tidigt för heparinets struktur. 1935 publicerade han »The chemistry of heparin«, ett grundläggande arbete. En intressant fotnot låter meddela att »…all the analyses were made by Sune Bergström, medical student«. Två år senare publicerade Jorpes och Bergström ett arbete tillsammans om heparin (»Heparin: a mucoitin polysulfuric acid«, J Biol Chem 1937;118:447-457). Denne medicinstudent blev ju senare en synnerligen framgångsriks forskare på egna meriter och förärades 1982 års Nobelpris i fysiologi eller medicin för  sitt arbete rörande prostanoider (tillsammans med Bengt Samuelsson och Sir John Vane). Den förste klinikern som använde heparin var sannolikt Clarence Craaford i Stockholm – han försågs med substansen av Jorpes men hade en del blödningskomplikationer initialt.

 År 1976 kom tre epokgörande arbeten som analyserade olika heparinfraktioners effekt bl a på koagulationssystemet och på bindning till antitrombin. Två av forskargrupperna var svenska: Ulf Lindahl, Ingemar Björck och medarbetare från Uppsala (Höök et al) och Lars Olof Andersson (nyligen avliden) och Erik Holmer från Kabi tillsammans med brittiska forskare (Andersson et al). Det tredje arbetet var från Rosenbergs grupp i Boston (Lam et al). Förutom att det rör sig om grundforskning på hög nivå kan dessa tre arbeten  sägas utgöra det teoretiska underlaget för vad som så småningom blev läkemedelsgruppen lågmolekylära hepariner, för Kabis del dalteparin. Genom att separera aktiviteten av antifaktor X och antifaktor II fanns ett underlag för att framställa heparinfragment med god antitrombotisk effekt men möjligen med mindre risk för blödningar. Detta verifierades  in vivo i modeller avseende trombos och hemostas, bl a av vår grupp (Esquivel et al 1982, Bergqvist et al 1985). Ungefär samtidigt kom en rad kliniska studier som visade att ofraktionerat heparin i låga doser kunde förebygga postoperativ venös tromboembolism, även mortalitet, men det fanns fortfarande en viss blödningsrisk. Därför var det av stort intresse när de lågmolekylära heparinerna blev kliniskt tillgängliga.

Med ovanstående kunskaper i bagaget genomförde vi 1986 den första dubbelblinda randomiserade profylaxstudien efter kirurgi med fragment Kabi 2165, som senare betecknades dalteparin eller det kommersiella namnet Fragmin (Bergqvist et al 1986). När koden under spänning bröts efter genomförd studie visade det sig att den trombosprofylaktiska effekten var jämförbar med ofraktionerat heparins effekt, men döm om vår förvåning (och besvikelse) då heparinfragmentet gav fler blödningar.

Detta ledde till doskorrigeringar och ökad kunskap om administrationsiontervall, och lågmolekylära hepariner har i många studier visat sig mycket effektiva både för profylax och behandling av venös tromboembolism – och dessutom säkert.

Efter ytterligare tio år (1996) kom ännu en studie som har haft betydelse för profylaxsituationen. Framför allt genom obduktionsstudier i Malmö hade vi funnit att en inte obetydlig andel dödliga lungembolier uppträdde upp till en månad efter stor kirurgi – trots till synes adekvat profylax under en vecka.

Ungefär samtidigt visade John Scurr i London flebografiskt att sena postoperativa venös tromboser förekom. Med denna bakgrund kunde vi i en dubbelblind randomiserad undersökning visa att trombosfrekvensen reducerades signifikant om profylax med lågmolekylärt heparin gavs fyra veckor i stället för den brukliga sjudagarskuren vid elektiv höftkirurgi (Bergqvist et al 1996). Senare visade vi att likartad effekt av förlängd profylax föreligger vid buk- och bäckenkirurgi för malign sjukdom (Bergqvist et al 2002). Dessa fynd har verifierats i flera studier, finns analyserade i metaanalyser och  rekommendation om förlängd profylax finns nu med som indikation vid högriskkirurgi  i moderna internationella riktlinjer.

Och sedan då?

Heparinets historia har varit fascinerande – en kroppsegen substans som blivit ett mycket effektivt och rimligt säkert läkemedel. Under den senaste tioårsperioden har konkurrenter dykt upp, både till hepariner och till vitamin K-antagonister. Det gäller s k direkta orala antikoagulantia (DOAC), så nu när heparinet »fyller 100 år« finns nya utmaningar och nya studier med resultat som förhoppningsvis kommer att gagna våra patienter med tromboembolisk sjukdom.