Årets Nobelpris i medicin eller fysiologi tilldelades Jeffrey C Hall (f 1945), Michael Rosbash (f 1944) och Michael W Young (f 1949) för deras upptäckter av molekylära mekanismer som styr dygnsrytmen.

Varje utdelat Nobelpris har en förhistoria. I år leder den oss 80 år tillbaka i tiden till Ronneby, där det förs­ta internationella mötet om biologiska rytmer hölls lördagen den 14 augusti 1937. Dagen före välkomnade överläkaren på Ronneby brunn Jacob Möllerström (1894–1971) deltagarna. Arthur Jores (1901–1982) från Hamburg inledde med att beskriva de biologiska rytmernas betydelse för dia­gnostik och behandling. Växtfysiologen Antonina Kleinhoonte (1887–1960) från Delft i Holland berättade om ärtväxternas dygnsrytmer, varefter Hans Kalmus (1906–1988) från Prag beskrev binas och bananflugornas dygnsrytmer. Holländaren Frits Gerritzen (1904–1984) fortsatte med njurarnas metabola rytmer. 

Efter lunch beskrev Erik Forsgren (1896–1988) leverrytmen och Hjalmar Holmgren (1905–1951) organrytmer i allmänhet och särskilt rytmförändringar vid katatona tillstånd. Jores behandlade endokrina rytmer och ett hypotetiskt ljuskänsligt hormon. 

Möllerström avslutade dagen med att visa att insulin hade olika inverkan på patienter med diabetes beroende på när under dagen som insulindosen gavs.

Första internationella sällskapet för biologiska rytmer grundades 1937

Den 14 augusti introducerades teorier om rytmernas orsaker: hos växterna av Kleinhoonte, hos djuren av Kalmus och hos människa av Jores. Vid lunchen presenterade Kalmus förslag till stadgar för det nya internationella sällskapet för studier av biologiska rytmer. Stadgarna godkändes och Erik Forsgren valdes till ordförande i sällskapet med det latinska namnet »Societas pro studio rhythmi biologici«.

Att grundandet av rytmsällskapet fallit i glömska kan ha flera orsaker, till exempel ett brinnande världskrig samt svårigheter att publicera beroende på etnisk bakgrund. Dessutom förstördes handlingarna från mötet då huvudbyggnaden på Ronneby brunn brann ned till grunden 1959.

Svenska avhandlingar om biologiska rytmer 1927–1936

Vi kan utgå ifrån att innehållet i tre svenska avhandlingar om rytmer diskuterades i Ronneby. Forsgrens »Mikroskopiska och experimentella leverundersökningar« [1], Möllerströms »En klinisk-experimentell studie över blod- respektive urinsockerhaltens dygnsvariationer vid näringstillförsel hos friska och diabetici« [2] och Holmgrens »Studien über 24-stundenrhythmische Variationen des Darm-, Lungen- und Leberfetts: nebst Untersuchungen über die Morphologie der Fettresorption, des Leberfetts, des Leberglykogens und der Gallenvorstadien, sowie über die 24-stundenrhythmischen Variationen im Gehalt des Pankreas an Zymogengranula« [3]. Referenser till de övriga grundarna av sällskapet finns i »Northern light and northern times. Swedish leadership in the foundation of biological rhythms research« [4].

Varför Ronneby och varför Sverige?

Att Sverige ansågs vara ett av de fredligare länderna i en orolig värld bidrog till att mötet förlades till Ronneby i Blekinge. Men Sverige var också känt för framstående forskning om rytmer. Fysikern Anders Ångström (1814–1874) i Uppsala studerade variationer i solens ljusspektrum över årets månader och gav 1868 ut en internationellt uppmärksammad »sol­atlas«, »Recherches sur le spectre solaire«. Svante Arrhenius (1859–1927) vid Stockholms universitet studerade månens faser i förhållande till människans rytmer [5]. Lars-Gunnar Romell (1891–1981) och Martin Stålfelt (1891–1968), båda vid Stockholms universitet, hade utforskat rytmer inom växtbiologin [6]. Olof Wilander (1907–1993) och Erik Jorpes (1894–1973) med flera vid Karolinska institutet var framstående forskare om rytmernas betydelse för människa vid behandling med heparin och insulin [4]. Gunnar Ågren (1907–1982) disputerade på rytmiska effekter av det först upptäckta hormonet sekretin [7].

Faktorer som styr cellernas biologiska rytmer

Det fanns olika åsikter om hur de rytmiska livsprocesserna samverkade med yttre faktorer som årstider, dagsljus, temperaturväxlingar och elektriska störningar med mera.

I Medicinska Föreningens Tidskrift 1942 skrev Hjalmar Holmgren en artikel »Till frågan om de faktorer vilka utlösa och utforma rytmen«. Han visade kurvor, från ett och samma försök, på samvariation av luftens elektriska ledningsförmåga, kroppstemperaturen hos en vilande försöksperson och bladrörelserna hos en levande växt. En figur visade dygnsvariationen av kroppstemperatur från försök som utförts av Thure Petrén, professor i anatomi vid Karolinska institutet.

Holmgren nämnde att det var tre viktiga faktorer som styr de periodiska förloppen:

  • De endogena rytmerna, som är ­oberoende av yttre omständigheter.
  • De rytmiska variationerna, som påverkas av levnadssättet. Endera beror rytmiken på växlingar vila–arbete och tiden för måltiderna eller på den rytmiska samlevnaden med andra varelser, »Isenschmids miljöteori«.
  • Yttre kosmiska faktorer, som påverkar organismen i en bestämd riktning.

Kosmiska faktorer påverkar de biologiska rytmerna hela tiden

De två första faktorerna ansåg Holmgren att man kunde testa experimentellt. »Fullt så enkelt ställer sig dock ej frågan beträffande de kosmiska faktorerna. Dessa låta sig ej utestängas hur väl än experimenten planläggs och komma därför alltid att påverka organismen i en eller annan form.«

Hjärnan och dess körtlar inverkar på leverrytmerna

Några år senare visade Jan Stahle i Uppsala att även hjärnans körtlar kunde påverka 24-timmarsrytmen av leverglykogen [10]. Störda biologiska rytmer vid psykiska sjukdomar har beskrivits i flera svenska avhandlingar [11]. 

Kronobiologi – ny terminologi och ny tidskrift

Kronobiologi (av grekiska χρόνος, chró­nos, »tid«, och »biologi«) avser studiet av organismers förmåga att mäta och reagera på tidens gång. En ny terminologi för rytmlängd har utvecklats, till exempel ultra­diana (< 20 timmar), cirkadiana (ca 24 eller 20–28 timmar), infradiana (> 28 timmar) och cirkannuella (ca 12 månader). De svenska termerna har utretts av språkvårdarna Alvar Ellegård (1919–2008) och Hans Nyman (1934–2017) [12]. »Chronobiology« som begrepp för biologiska rytmer föreslogs av Frans Halberg [13] och ledde till att rytmsällskapets namn ändrades vid ett möte 1971 i Little Rock, Arkansas, USA till »International Society for Chronobiology«. 1984 startade sällskapets nuvarande tidskrift »Chronobiology International«.

Melatoninrytmgenererande systemet

Man kan avläsa hur fort den biologiska klockan går genom att studera blodnivåerna av tallkottkörtelns hormon melatonin, som är höga på natten i mörker och låga på dagen i ljus, då ljus stänger av bildningen av melatonin. Det tog Aaron Lerner (1920–2007) fyra års hårt arbete att få fram en så stor mängd melatonin ur 250 000 tallkottkörtlar från kor att han kunde bestämma melatoninets struktur till 5-metoxi-N-acetyltryptamin [14]. Lerner beskrev historiken om sin upptäckt av melatonin 1959 vid ett Wenner-Grensymposium i Stockholm 1992 om »Light and biological rhyhtms in man« [15]. Vid samma tillfälle intervjuades några av deltagarna om den aktuella forskningen om ljus och biologiska rytmer [16].

Störda rytmer vid flygresor kan orsaka jetlag

Det psykiska obehag som även fullt friska personer kan förnimma efter långa flygresor över flera longituder har likheter med symtomen som ses vid depression och kallas »jet lag« [17–22]. De rytmstörningar som kan uppkomma till exempel vid omställning mellan sommar- och vintertid [23], efter semestrar och vid skiftesarbete benämns »social jet lag«.

Ljusterapi vid vinterdepression

Patienter med viss typ av depression kan behandlas med ljus [24–27]. Ljusterapi ger ofta snabbare förbättring än läkemedel vid vinterdepression och lämpar sig också för patienter som av olika skäl inte tål antidepressiva farmaka [28–29]. Även elektrisk stimulering eller behandling med magnetpulsar kan normalisera hjärnans rytmer [30–34].

Rytmstörningar vid rymdresor utanför jorden och till planeten Mars

De speciella förhållanden som dagens astronauter upplever, med möjlighet till ständigt ljus ute i rymden och möjlighet att välja arbetstidernas och sömnperiodernas längd och våglängd på belysningen [35, 36], utgör ett viktigt fält för att studera anpassningen av den biologiska klockan, något som den svenske astronauten Christer Fuglesang berättat om [37, 38]. Redan nu har simulerade rymdfärder till planeten Mars gett nya intressanta resultat om basala kroppsrytmer hos männi­ska, till exempel beträffande salt­intaget [39].

Fler gener i den biologiska klockan utforskas

För 80 år sedan visste man inte var i kroppen den biologiska klockan (»urverket«) fanns, än mindre vilka arvsanlag (gener) som styrde dygnsrytmen. Nobelpriset 2017 i fysiologi eller medicin belönade de forskare som först funnit några av klockmekanismens viktiga gener [22]. Den essentiella dagliga rytmen av tre av dessa gener, Period1 (Per1), Period 3 (Per3) och Neuronal PAS domain protein 2 (NPAS2), har visat sig vara skadad vid schizofreni [40]. Andra klockgener visar genetiska avvikelser vid såväl schizofreni [41] som depression [42-44]. Ytterligare arvsanlag i klockan är kända, men man vet ännu inte vilken funktion de har [45].

Muskelansträngningar har en positiv inverkan på dygnsrytmen [46] liksom måltiderna, som kan stabilisera dygnsrytmen [47]. En aktuell översikt av klockgenernas verkan har publicerats av Joseph Takahashi [48], samma forskare som upptäckte rytmgenen CLOCK [49]. Ett angeläget mål för fortsatt forskning är att på ett effektivt sätt kunna förebygga och behandla sömnstörningar – och andra rytmrubbningar – så att vi kan vara pigga på dagen och sova bra på natten [50]. Det gamla hälsorådet »bra mat, bra sömn, motion, frisk luft och solljus« får alltmer stöd i modern genetisk forskning.