Så upptäcktes renin – det blodtryckshöjande hormonet

I samtidens vetenskap var det en stor händelse när den store, redan världsberömde fysiologen Robert Tigerstedt 1898 tillsammans med en assistent publicerade nyheten om njurarnas blodtryckshöjande hormon renin [1]. Året före hade han som svensk hederspresident vid Internationella medicinkongressen i Moskva ensam publicerat ett bidrag som i stort var identiskt med artikeln [2], och att Tigerstedt stod för såväl idé som experiment och den färdiga artikeln kan inte betvivlas.

Robert Tigerstedt (1853–1923) växte upp i Åbo, Finland, där hans far var professor i historia vid Åbo Akademi. Efter medicin­studier i Helsingfors, där han disputerade 27 år gammal på en avhandling om nervretningens fysiologi [3], rekryterades han 1881 till Karolinska institutet som laborator i fysiologi och befordrades där till professor 1886 endast 33 år gammal. Han stannade i Stockholm fram till 1902 då han lockades tillbaka till Helsingfors, där man byggt en helt ny institution till honom. Robert Tigerstedt var vid det laget en internationellt berömd vetenskapsman och en stor auktoritet i neurofysiologi, central cirkulation och energimetabolism, och det framväxande Finland ville ansluta honom till sina frihetssträvanden. Uppbrottet från Stockholm skedde under stor patriotisk yra med bland annat sånger och dikter som denna strof:

»Hav tack för detta mod, för denna tro /
på framtids hopp trots ödets hårda slag; /
och må ur slika hjärtans kärlek gro /
en Finlands frihetsdag!«

Tigerstedt trivdes bra i Stockholm och var mycket omtyckt. Han fick många uppdrag, och det för eftervärlden säkerligen mest betydelsefulla var deltagandet i den kommitté som löste upp knutarna kring Alfred Nobels testamente och inrättade de berömda prisen.

Upptäckten av renin har sin särskilda historia. Den står som en mycket isolerad händelse i Tigerstedts vetenskap, för det finns nämligen inga förstudier och inte heller några uppföljande studier. Det som finns är endast föredraget i Moskva och artikeln i Skandinavisches Archiv für Physiologie. Därför har det spekulerats mycket om varför Tigerstedt gjorde dessa studier över huvud taget, och varför just vid denna tidpunkt. Förklaringen ligger med säkerhet i tidsandan och Tigerstedts förmåga att fånga tillfället i flykten. Han rörde sig i de förnämsta vetenskapliga kretsarna i Europa och var väl medveten om att C E Brown-Séquard, som upptäckt binjurehormonet, också föreslagit att njurarna producerade någon sorts hormon vid sidan av sin exkretoriska funktion [4]. Resultat var att det letades hormoner i olika vävnader runt om i världen, och hormonforskning var trendig forskning på den tiden.

Som cirkulationsfysiolog var Tigerstedt väl förtrogen med såväl blodtryck som blodflöden i olika delar av kroppen. Han hade som förste man kunnat mäta blodflödet i njurarna med en flödesmätare som han själv utvecklat efter en idé av den store tyske fysiologen Carl Ludwig. Tigerstedt fick idén att undersöka om njurarna producerade ett hormon som påverkade blodtrycket. Idén kom lägligt, för Tigerstedt hade inbjudits till medicin­kongressen i Moskva 1897 och skulle hålla föredrag inför berömda veten­skapsmän från hela världen med Ivan Pavlov i spetsen – han behövde kort sagt en ny studie att berätta om.

Tigerstedt gick resolut till verket. Under sex månader från november 1896 till maj 1897 genomfördes 50 experiment på unga kaniner, under sommaren 1897 arbetade han fram föredraget till Moskva och under hösten 1897 utfördes några kompletterande experiment. Han fick artikeln publicerad 1898 som han gett den närmast profetiska titeln »Niere und Kreislauf«. Artikeln är på 48 sidor och redogör för experimenten på en koncis och lättförståelig tyska, som ju var dåtidens vetenskapliga språk i Norden.  

Först redogörs för framställningen av ett koksaltextrakt från kaninnjure. Tiger­stedt arbetade bara med unga kaniner med en vikt på 1 500–2 000 gram i experimenten om renin. En njure maldes ner med glaspulver i kall fysiologisk koksaltlösning och extrakten injicerades intravenöst i små doser på andra kaniner. Redan i förs­ta försöket får han en kraftig blodtrycksstegring så gott som momentant, och den varar i 15–20 minuter. Efter att ha etablerat detta fynd i flera försök testas olika extraktionsprocedurer och behandlingar av extrakten. Han finner att det blir overksamt om njuren kokats före extraktionen eller om det verksamma extraktet kokas. Det tål emellertid att värmas upp till 54–56 grader Celsius. Extraktion i absolut eller 50-procentig alkohol är inte heller verksamt, men om njurvävnaden efter avskiljande av alkoholen extraheras i kall koksaltlösning erhålls ett aktivt extrakt som visar att alkoholen inte förstörde den tryckhöjande substansen. Halvvägs in i artikeln döper han den aktiva substansen till renin.

Tigerstedt finner vidare att den aktiva substansen inte kan dialyseras, och att den utvinns ur njurbarken men inte alls, eller i mycket ringa mängd, ur njurmärgen. Han visar att substansen avges till blodet genom att testa och få positivt svar när han injicerar defibrinerat njurvenblod. Han studerar också möjliga angrepps­punkter för den aktiva substansen och noterar att pulsfrekvensen inte påverkas, likaså är kapandet av halsens nerver till hjärtat utan effekt, och inte heller föreligger en direkt effekt på hjärtat. Halsryggmärgen kapas på olika nivåer utan effekt, och inte heller förstörandet av hela ryggmärgen stör blodtryckseffekten av extrakten. Han finner inte någon direkt effekt på kärlmuskulaturen, och Tigerstedt kommer fram till att renin utövar sin effekt i »peripheren Gefässcent­ren«.

Det var således ett betydande arbete som Robert Tigerstedt genomförde på kort tid, och studierna och den mycket stringenta och sakliga artikeln imponerade stort på samtiden. Nu hände det som ofta diskuterats, nämligen att andra forskare inte lyckades upprepa experimenten. Det är fortfarande oklart varför de inte lyckades med det. Tigerstedt själv tycks inte ha haft några som helst svårigheter med extraktionsproceduren, men så var han också en driven och elegant experimentator. Den sannolika förklaringen är därför att ingen kunde mäta sig med Tigerstedts väldokumenterade skicklighet i laboratoriet.

Trots samtidens misstro tvivlade Robert Tigerstedt aldrig på sin upptäckt av renin, som han hade med i alla de tio upplagorna av sin berömda lärobok i fysiologi, som dominerade undervisningen i Europa i decennier fram mot 1930-talet [5]. Varför han inte fortsatte studierna berodde sannolikt på en kombination av hög arbetsbelastning, förberedelse av förflyttningen till Helsingfors och omvärldens oförståelse för hans fynd – tanken på njuren som ett hormonproducerande organ var för tidigt väckt.

Upptäckten av renin låg således bortglömd under 1900-talets första decennier. Det återupptäcktes när Goldblatt började efterforska orsaken till den kraftiga blodtrycksstegring som utlöstes av experimentell njurartärstenos [6]. När det visade sig att renin var engagerat utlöste det en flod av studier där efter hand hela »kaskaden« i det komplicerade systemet klarlades. Den aktiva komponenten i sy­stemet visade sig vara oktapeptiden an­giotensin II med multipla effekter i en rad vävnader. Den först observerade var förstås blodtrycksstegringen, som utlöstes av vasokonstriktion och sympatikusstimulering. Angiotensin II visade sig vara en av de allra mest kraftfulla blodtryckshöjare vi känner. Nästa viktiga effekt var stimulering av aldosteronsyntesen i binjurarna, och det visade sig mot slutet av 1960-talet att angiotensin också kontrollerar natriumreabsorptionen i njurarna. Dessa två effekter samverkar för att hålla koncentrationen av den livsviktiga natrium­jonen inom snäva gränser i de ­extravaskulära rummen.

Renin ansågs länge vara ett hormon som bara aktiverades av allvarliga störningar i njurarnas blodförsörjning, och därför ansågs inte systemet spela någon större roll för primär hypertoni. Långt in på 1960–70-talen kunde hypertoniforskare uttala att »vad än primär hypertoni beror på så inte är det renin«. Den inställningen är självklart förlegad, inte minst efter att läkemedel utvecklats som hämmar bildningen av angiotensin (ACE-hämmare) eller blockerar angiotensinreceptorerna (ARB) och som i dag är förstahandsmedel i behandlingen. Med hän­visning till renin–angiotensin–aldosteron-systemets kontroll av natriumbalansen är det också klart att systemet spelar en central roll under normalfysiologiska förhållanden.

Renin framstår i dag som ett av de ledande hormonerna för kontroll av tryck, flöde och volym i våra vävnader. För att hylla vetenskapsmannen Robert Tigerstedt samlades inför 100-årsdagen av hans upptäckt forskare från hela världen till ett symposium i Stockholm som gav en utomordentlig bild av betydelsen av renin i hälsa och sjukdom [7].

Robert Tigerstedt var en mycket produktiv forskare och författare med över 200 publicerade verk och 12 000 tryckta sidor. Han utgav, utöver sin berömda lärobok i fysiologi, också en »Handbuch der physiologisches Metodik« (Leipzig 1911–14) i 3 volymer och »Physiologie des Kreislaufes« (Berlin och Leipzig, 1921–23) i 4 volymer. Han var under många år chefredaktör för Skandinavisches Arkiv für Physiologie som under hans tid befäste sin ställning som en stor vetenskaplig tidskrift.

Tigerstedt var också en stor humanist som gärna deltog i samhällsdebatten. Han var särskilt aktiv i nykterhetsfrågan, och han var helnykterist sedan ungdomen. Han skrev böcker och pamfletter om nykterhet som trycktes i över 100 000 exemplar, och han var en frontfigur i nykterhetsrörelsen under hela sitt liv.

Tigerstedt arbetade också mycket för arbetarnas nutrition och matkvalitet i det fattiga norra Finland. Han beskrev vad som måste ha varit skörbjugg som botades med hjortron, som ju är mycket rikt på vitamin C. Vid sidan av alla sina uppdrag och aktiviteter roade sig Tigerstedt med att översätta äldre medicinsk litteratur till svenska som han publicerade i boken »Dokument ur medicinens historia« [8]. Där finner vi verk av Paracelcus, Vesalius, Harvey, Malpighi, Rudbeck och Sydenham.

En alldeles speciell insats gjorde Tiger­stedt som det kan vara av intresse att lyfta fram nu när Finland firat 100 år som självständig stat. Han försvarade nämligen krigsfångarnas rättigheter efter det tragiska inbördeskriget i samband med frigörelsen från Ryssland. Han åtog sig att vara överläkare för fånglägren, och det var den enda läkarbefattning Tigerstedt innehade under sin långa karriär. Det står som ett gripande epitafium över denne store vetenskapsman som vår Nationalencyk­lopedi från 1995 endast omnämner som upptäckare av renin – en av de stora medicinska upptäckterna i Sverige.