Zeissens blankvärde var just kalibrerat då telefonen ringde. Det var ett administrativt rutinärende, snabbt avklarat. Jag sköt in provkyvetten, och såg genast hur den svagt belysta, hemlighetsfullt glimmande skalan dansade iväg med oväntad hastighet. Vad var detta? Var det fel på Zeissen, en gammal trotjänare till spektrofotometer som ansågs vara pålitligheten själv, tillverkad i Oberkochen i västra Tyskland, dit den berömda optikfirman Carl Zeiss flyttat eller snarare flytt från Jena då DDR uppstod? Den var uppbyggd som en klassisk optisk bänk, mycket robust, och på 60-talet moderniserad med elektronisk ljusmätare och med en spegelskala, vackert och lätt­avläst projicerad i ett fönster. Nej, något fel på Zeissen var det inte, visade några enkla kontroller.

Trimetoprim är ett enkelt och billigt antibakteriellt medel upptäckt och utvecklat av läkemedelsföretaget Wellcome i slutet av 1960-talet och infört i Sverige omkring 1970. Det visade sig bli ett av de sista i sann mening nya antibakteriella medlen för systemiskt bruk. Naturligtvis har många antibiotika tillkommit senare, men de har praktiskt taget alla till sin effekt varit varianter av redan kända antibakteriella principer.

Trimetoprim hittades via ett mycket stort sållningsprogram, där forskare vid Wellcome provade igenom många gans­ka enkla molekyler, alla besläktade med en grupp substanser som sedan 1950-talet använts för behandling av cancer. De allra flesta föll igenom, därför att de inte verkade selektivt på bakterier utan också påverkade våra egna celler, och därför måste hanteras med som cancerläkemedel – alltså oanvändbara för behandling av vanliga bakterieinfektioner till exempel i urinvägarna.

Men så fastnade trimetoprim i sållet. Det är en enkel molekyl, som till utseendet liknar vitaminet folsyra och verkar precis som de gamla cancermedlen genom att hämma enzymet dihydrofolatreduktas. Men trimetoprim verkar endast på bakteriers dihydrofolatreduktas och påverkar inte alls våra cellers motsvarande enzym. Det kanske kan ses som en biologisk slump att just vårt enzym, med sin av evolutionen givna struktur, inte låter sig hämmas – en för oss lycklig slump, eftersom trimetoprim då verkar selektivt på bakterier och därigenom givit oss ett billigt och effektivt antibakteriellt medel. Trimetoprim blev en succé. Det blev ett standardmedel mot urinvägsinfektioner. Trimetoprim blev också ett gott remedium mot svåra infektioner, med bakteriell dysenteri och tyfoidfeber som exempel.

Som alltid och mycket snabbt reagerade den mikrobiella världen mot det människoframställda giftet i dess miljö. Resistens mot trimetoprim visade sig. ­Naomi Datta, resistensforskningens »grand old lady« rapporterade från London om överförbar högresistens mot trimetoprim. Överförbarhet innebär att resistensgenen kan vandra från bakterie till bakterie och spridas mycket snabbt inom stora bakteriepopulationer. Naomi Datta hade nu observerat att resistens mot trimetoprim kunde överföras via plasmider.

Hur kunde det här ligga till? Jag kontaktade Naomi Datta, som jag träffat då och då på möten och kände ganska väl. Hon skickade mig omgående tre små agarrör med resistenta bakterier. Jag började med att överföra trimetoprimresi­stensen till mina egna laboratoriebak­terier. Jo, det stämde: högresi­stensen följde med. Men sedan då? Den breda vägen bjöd mig att undersöka bakteriernas dihydrofolatreduktas, som ju är trimetoprims måltavla, och jag började med extrakt från den trimetoprimkänsliga laboratoriebakterien utan plasmid. Låg aktivitet. Zeissens skala rörde sig långsamt och makligt.

Så till samma bakterie med resistensplasmid. Det var då den vackert upplysta skalan for iväg med helt oväntad hastighet. Med forskning är det ju så att man måste vara nyfiken, intill förvetenhet. Det krävs mod för att göra den fjära Minerva sin kur. Gudinna som hon är, beskyddare av visdom, konst och hantverk, måste man göra allt för att försöka vinna hennes gunst. I det där ögonblicket gav hon med sig lite, lite. Plasmidens närvaro orsakade starkt förhöjd aktivitet av dihydrofolat­reduktas hos värdbakterien. Det måste ha med resistensen att göra. Kunde plasmiden reglera upp bakteriens eget enzym, eller var det fråga om en plasmidburen gen för ett annat dihydro­folatreduktas?

Det sista visade sig vara det rätta. Extrakt från odlade resistenta bakterier visade på en separationskolonn två toppar med dihydrofolatreduktasaktivitet. Den ena var liten och lät sig hämmas med låga koncent­rationer av trimetoprim. Den måste representera den trimetoprimkänsliga bakteriens normala kromosomala enzym. Den andra toppen var mer än tio gånger större och dess aktivitet lät sig hämmas först vid tusentals gånger högre trimetoprimkoncentration. Ett hämmar­okänsligt enzym, tydligen producerat av en plasmidburen gen, som kunde göra sin värdbakterie kliniskt resistent mot trimetoprim.

Detta var en ny resistensprincip, och jag stammade genast iväg en rapport till Journal of Biological Chemistry, som tog den omgående.

Varifrån kunde denna gen tänkas komma? Det visade sig svårt att ta reda på det. Att isolera genen från plasmiden, och så småningom också bestämma dess nukleotidsekvens, gav egentligen ingen ledtråd till dess ursprung. Dessutom visade det sig så småningom att högresistens mot trimetoprim var vanlig genom att den resistenta bakterien tagit upp en resistensgivande dihydrofolatreduktasgen någonstans ifrån. Ett trettiotal sådana gener är nu kända från trimetorimresistenta bakterieisolat från olika delar av världen. Om dessas genetiska sekvens, deras nukleotidsekvens, jämförs för att få fram deras inbördes släktskap visar det sig att de är mycket olika. Vissa kan sammanföras i grupper, medan andra ligger långt ifrån varandra i släktskap. Det måste vara så att bakterievärlden har en märkvärdig och förvånande förmåga att skaffa fram för den enskilda bakterien livsviktiga gener under det väldiga selektionstryck som vår yppiga antibiotikadistribution medför.

En glåmig eftermiddag i mars flera år senare ringde telefonen. Det var en kollega som gått min kurs i mikrobiologi. Hon berättade att hon efter sin examen fortsatt sina studier med att disputera, ta läkarexamen och specialisera sig som onkolog. Hon hade vid ett nyligt tillfälle behandlat en patient med trimetoprim och gjort en intressant observation. Patienten hade diagnosen hårcellsleukemi, var mycket infektionskänslig och hade genomgått upprepade antibakteriella behandlingar med trimetoprim, som egendomligt nog tycktes påverka den leukemiska grundsjukdomen: de höga celltalen minskade. Det var på tvärs med principerna för hur trimetoprim verkar. Bakterier hämmas – men inte våra celler.

Vi sammanträffade och funderade på den märkliga observationen. Vi ställde upp en, som vi tyckte, intresseväckande hypotes. Kunde det vara så att de leukemiska hårcellerna förlitade sig på ett annat dihydrofolatreduktas än det vanliga för mänskliga celler? Det skulle kunna innebära att de leukemiska cellerna med ursprung i lymfocyter, som förlorat sin tillväxtreglering, också avreglerat någon atavistisk gen för dihydrofolatreduktas, som av en slump var trimetoprimkänslig.

Det kändes hisnande, och vi satte genast igång med att försöka isolera och karakterisera enzymet från patienthårceller. Minerva visade sig dock från sin riktigt fjära sida. Det visade sig mycket svårt att få fram hårceller i tillräckligt ren form för precisa enzymanalyser. Till min lycka och glädje var min kollega inte lika fjär. Samarbetet blev bättre och bättre. Innan året var slut gifte vi oss. Jag kunde avsluta mitt änkemannaskap och hon sitt ogifta liv. Trimetoprim är ett märkvärdigt remedium.

P.S. Mitt förhållande till Minerva lever, men är numera helt platoniskt.