Årets Nobelpristagare har i detalj kartlagt de molekylära mekanismer som reglerar geners aktivitet efter tillgången på syre.

Dessa mekanismer gör att cellerna anpassar sin metabolism när syrenivåerna sjunker, som vid hög höjd, blödning eller i muskelceller vid träning. Många funktioner i kroppen, som immunsystemet, och fosterutvecklingen anpassas också efter dessa syreavkännande mekanismer.

En transkriptionsfaktor som kallas HIF spelar en central roll i detta system. Minst 300 gener i det mänskliga genomet som är inblandade i olika svar på låga syrenivåer, till exempel angiogenes och erytropoes, regleras av HIF. 

De prisbelönade mekanismerna spelar också stor roll vid olika sjukdomar. Ett exempel är kronisk njursvikt, som ofta leder till svår anemi på grund av att erytropoetin (EPO)-produktionen minskar. Ett annat är cancer, där tumörcellerna använder mekanismerna för att stimulera kärlnybildning och ställa in metabolismen för maximal celltillväxt.

Ett intensivt arbete med att utveckla läkemedel, både hämmare och aktiverare av HIF, mot dessa och andra sjukdomar pågår nu, enligt Nobelförsamlingens presentation av priset.

1931 års Nobelpris i fysiologi eller medicin gick till Otto Warburg för upptäckten av respiratoriska enzymer (cytokromerna i hemoglobin). 1938 fick Corneille Heymans priset för upptäckten av att karotiskroppen i halspulsådern känner av syrenivån i blodet och påverkar andningen. Redan i början av 1900-talet kände man också till att EPO ökar erytrocytproduktionen vid låga syrenivåer.

Frågan som länge återstod att besvara var hur det går till.

En av årets pristagare, Gregg Semenza, hittade med hjälp av genmodifierade möss ett DNA-segment som låg intill – och var nödvändigt för att aktivera – EPO-genen. Både Gregg Semenza och ytterligare en av pristagarna, Peter Ratcliffe, upptäckte därefter att denna syrereglerande mekanism fanns i olika delar av kroppen och inte bara i njuren, där EPO bildas.

I odlade leverceller fann Gregg Semenza sedan, vid mitten av 1990-talet, ett proteinkomplex som binder till det aktuella DNA-segmentet efter tillgången på syre. Han gav komplexet namnet HIF (hypoxia-inducible factor) och lyckades rena fram det. Det bestod av två transkriptionsfaktorer som nu kallas HIF-1α respektive ARNT.

Olika forskargrupper kunde sedan visa att HIF-1α, som ansamlas vid hypoxi, snabbt bryts ned vid normal tillgång på syre. Nedbrytningen sker via cellens proteasom, ett system som bryter ned sådana proteiner som är »märkta« med en liten peptid kallad ubiquitin. 

Hur gör då tillgången på syre att ubiquitin binds till HIF-1α? Här kommer den tredje pristagaren, Willam Kaelin, in i bilden. 

Han studerade egentligen något helt annat, nämligen den ärftliga sjukdomen von Hippel–Lindaus syndrom, som ökar risken för cancer. William Kaelin kunde visa att det fanns en gen, VHL, som kodar för ett protein som motverkar uppkomsten av cancer. Och i cancerceller utan fungerande VHL-gen var uttrycket hos hypoxireglerande gener ovanligt högt. Detta tydde på att VHL-genen var inblandad i cellens svar på syrebrist. 

Flera forskargrupper kunde sedan också visa att VHL är inblandat i bindningen av ubiquitin till HIF-1α, och Peter Ratcliffes forskargrupp visade att VHL interagerar direkt med HIF-1α och att fungerande VHL är nödvändig för att HIF-1α ska brytas ned vid normal syretillgång.

Nu återstod att förklara hur syre kunde påverka interaktionen mellan VHL och HIF-1α. I två artiklar som publicerades samtidigt beskrev William Kaelin och Peter Ratcliffe hur hydroxylgrupper binder till två ställen på HIF-1α vid normala syrenivåer, så kallad propylhydroxylering. Detta gjorde det möjligt för VHL att känna igen och binda till HIF-1α. Så var det visat hur normala syrenivåer kontrollerar nedbrytningen av HIF-1α med hjälp av syrekänsliga enzymer, propylhydroxylaser – enzymer som senare också identifierats av Peter Ratcliffe och andra forskare.

Pristagarna 2019

William Kaelin: Föddes 1957 i New York, USA. Har klinisk specialistutbildning inom internmedicin och onkologi. Han har bedrivit egen forskning vid Dana-Farber Cancer Institute och är sedan 2002 professor vid Harvard Medical School, Boston. Sedan 1998 är han forskare vid Howard Hughes Medical Institute. 

Peter Ratcliffe: Föddes 1954 i Lancashire, England. Har klinisk specialistutbildning inom nefrologi. Han är professor vid Oxford University sedan 1996. Även chef för Clinical Research vid Francis Crick Institute, chef för Target Discovery Institute i Oxford och forskare vid Ludwig Institute for Cancer Research. 

Gregg Semenza: Föddes 1956 i New York, USA. Studerade medicin och disputerade som MD/PhD vid University of Pennsylvania, Philadelphia. Blev sedan specialist i pediatrik. Sedan 1999 är han professor vid Johns Hopkins University, Baltimore och 2003 blev han chef för det vaskulära forskningsprogrammet vid Johns Hopkins Institute for Cell Engineering. 

216 tidigare Nobelpris­tagare i fysiologi eller medicin

Nobelpriset i medicin eller fysiologi har delats ut 109 gånger mellan 1901 och 2018. 

216 personer har varit mottagare av medicinprisen. 39 av dem har fått hela priset själv. 33 pris har delats mellan två och 37 pris mellan tre mottagare.

Genomsnittsåldern för en Nobelpristagare i medicin eller fysiologi är 58 år.

Den yngsta medicinpristagaren någonsin är Fredrick G Banting, som bara var 32 år när han 1923 fick priset för upptäckten av insulin. Äldst vid mottagandet av me­dicinpriset var Peyton Rous, som var 87 år när han fick priset 1966 för sin upptäckt av tumör­inducerande virus.

74 av de 216 medi­cinpristagarna (t o m 2018) är födda i USA. Övriga länder där fler än fem medicinpristagare är födda är Storbritannien (26), Tyskland (18), Frankrike (12), Australien (7), Sverige (7), Polen (6), Schweiz (6), Österrike (6).

Källa: Nobelstiftelsen

Belönade institutioner

Universitet/institut som fem eller fler medicinpristagare varit knutna till vid tidpunkten för tillkännagivandet av deras pris (t o m 2018):

  • Rockefeller University, New York, NY, USA (8 medicinpristagare)
  • Harvard Medical School, Boston, MA, USA (6 medicinpristagare)
  • Harvard University, Cambridge, MA, USA (6 medicinpristagare)
  • California Institute of Technology (Caltech), Pasadena, CA, USA (5 medicinpristagare)
  • Institut Pasteur, Paris, Frankrike (5 medicinpristagare)
  • University of Oxford, Oxford, Storbritannien (5 medicinpristagare)

Källa: Nobelstiftelsen