Det är nästan 100 år sedan den franske biokemisten Louis-Camille Maillard upptäckte att om mat hettas upp så bildas icke-enzymatiska kemiska föreningar mellan reducerande socker (socker med en aldehydgrupp: fruktos, glukos, glycerolaldehyd, laktos, arabinos och maltos) och reaktiva aminosyror i proteiner, peptider och nukleinsyror, både DNA och RNA [1]. Aminosyror som lysin (essentiell) och histidin (essentiell för barn) är ofta involverade. Upptäckten uppmärksammades av dåtiden, och 1914 tilldelades Maillard Franska Medicinakademiens pris. I Maillardprocessen frisätts tusentals, ofta mycket smakrika, sk volatila föreningar men också, tyvärr kanske, betydande mängder av ofta bruna till svarta pigment (melanoider), något som föranlett att processen också kallas bryning. Vanliga bryningprodukter finns i brödskorpa, stekytan på stekt kött och fisk, buljonger, kinesisk soja, balsamico-produkter och i cola-drycker. Vita Maillardprodukter förekommer rikligt i mjölk- och äggpulver.


Upphettning – färre antioxidanter, fler AGE/ALE
De kemiska föreningar som bildas mellan proteiner och karbonylgrupper i socker kallas advanced glycation end products (AGE). Liknande föreningar bildas också mellan volatila fettsyror och proteiner, numera kallade advanced lipoxidation end products (ALE). Industriell hantering av växter –rostning, torkning, åtgärder för att förbättra smak och hållbarhet (curing) – ger upphov till stora mängder AGE/ALE i födan. Färska tobaksblad, färska kaffebönor och färska jordnötter är ytterst rika på antioxidativa substanser, men de försvinner i det närmaste totalt vid industriell behandling och ersätts av mindre nyttiga AGE/ALE-komplex. När temperaturen starkt höjs från 100–120° bildas i tilltagande grad stora mängder av karcinogena substanser, sk heterocykliska aminer.
De flesta kända växtantioxidanter inaktiveras vid temperaturer mellan 30° och 100°. Antioxidanterna i tex oliv- och rapsolja elimineras redan vid ca 30°, och starkare upphettning, tex med mikrovågor, eliminerar så gott som alla antioxidanter. I takt med att antioxidanterna försvinner accelererar bildningen av Maillardprodukter och fortsätter närmast exponentiellt i takt med att temperaturen höjs från ca 80° och uppåt.
AGE och ALE bildas också vid bestrålning, jonisering och mikrovågsbehandling och framför allt vid längre tids förvaring i rumstemperatur. Åtskilliga AGE och ALE har identifierats, men varje år tillkommer ytterligare två–tre nya. De Maillardsubstanser som oftast studeras är pentosidin, N(epsilon)-karboximetyllysin (CML) och N(epsilon)-karboxietyllysin (CEL).


Molekylärbiologin ökade vår förståelse
Redan Maillard själv föreslog att intag av AGE/ALE kunde medföra negativa konsekvenser för vår hälsa, åtminstone vid intag i större mängder, främst därför att de ofta ackumuleras permanent i kroppen men kanske också därför att det kunde medföra minskad tillgång till viktiga aminosyror i kroppen. Han föreslog ett speciellt samband med sjukdomar som diabetes och kronisk njursjukdom. Men dåtidens läkare var inte mogna för tankar av detta slag. Maillardprodukter förblev under åtskilliga årtionden ett begrepp för främst matingenjörer och kockar. Det var först i och med molekylärbiologins intåg, speciellt sedan receptorer i kroppen för dessa substanser identifierats 1992, som intresset vaknade inom medicinen. Idag finns mer än 5000 artiklar om AGE och ALE förtecknade på PubMed. Till detta skall läggas ytterligare nästan 14000 om glykerat hemoglobin, HbA1c.
Den helt dominerande andelen av vårt immunförsvar finns i mag–tarmkanalen (till 20–30 procent i benmärg, lymfkörtlar och mjälte och till 70–80 procent i tunntarm och tjocktarm) [2], och det vi äter har ett avgörande inflytande på vår hälsa. RAGE-receptorn, som spelar en central roll i immunförsvaret, anses fungera som »huvudströmbrytare«. Den initierar och koordinerar den inflammatoriska reaktionen i kroppen, främst genom en ofta långvarig aktivering av den proinflammatoriska transkriptionsfaktorn NF-(kappa)B men också genom att undertrycka ett flertal autoregulatoriska skyddsfaktorer.
Ökad inlagring av AGE/ALE i vävnaderna rapporteras leda till betydande nedreglering av leptin i fettceller och ha central betydelse för utveckling av metabola syndromet. RAGE anses ha speciellt stark inverkan på endotelceller och stimulerar där till ökat uttryck av en lång rad molekyler som VCAM-1, ICAM-1, E-selektin, eNOS, TGF-(beta), TNF-(alfa), Il-6, PAI-1 och VEGF [3]. Men starka RAGE-inducerade effekter har också iakttagits på andra immunceller: makrofager, dendritiska celler och muskelceller, speciellt glatta muskelceller, i blodkärl, under mukosa och i anslutning till hud. Långvarig RAGE-aktivering medför kroniskt nedsatt cellfunktion, som bla leder till förhöjt blodtryck, kroniska sjukdomar och/eller komplikationer till kronisk sjukdom. Medan ansamlingen av AGE/ALE på endotelceller och immunceller kan förbättras genom målmedveten exklusion av AGE/ALE-rik föda så förblir ackumulationen relativt irreversibel/kronisk i vävnader med låg omsättning och lång livslängd, särskilt i myelin- och kollagenrika strukturer som hjärna, nerver, skelettmuskler, senor, leder, hud och i öga och ögonlins. Detta kan förklara iakttagelsen att halten av AGE/ALE i vissa vävnader och inflammationsgraden i kroppen förblir förhöjda även långt efter att exponeringen upphört, som när man slutat röka eller efter organtransplantation av lever, njurar och hjärta.


Födoämnen spär på inflammation
Forskning under senare år har också påvisat förekomsten av en endogen löslig form av RAGE, kallad sRAGE, som tycks ha funktionen att hämma eller »filtrera bort« RAGE och motverka ackumulation av AGE/ALE i kroppen [4]. Kliniska studier antyder att kroniska sjukdomar är förknippade inte bara med höga RAGE-nivåer utan lika mycket, och kanske lika viktigt, med låga sRAGE-nivåer. En inflammation är multifaktoriell, och en mångfald faktorer bidrar till dess uppkomst.
Vid sidan om AGE/ALE anses många andra födorelaterade faktorer bidra till ökad RAGE-aktivering och därmed till graden av generell inflammation i kroppen. Mycket talar för att dessa faktorer är additiva och gemensamt bidrar till en seg, långdragen kronisk förhöjning av inflammationsnivån i kroppen – ofta kallad överdriven systemisk inflammation. Bidragande är bla fysisk och psykisk stress (ökad frisättning av noradrenalin i tarmen nedsätter immunförsvaret och ökar infektionskänsligheten; förhöjda serumnivåer av noradrenalin iakttas vid tex Alzheimers sjukdom), låga nivåer av D-vitamin och växtantioxidanter som folinsyra och glutation med åtföljande förhöjda homocysteinnivåer illustrerar dessa antioxidanters centrala roll för att förhindra homocysteinbildning, liksom bristande hormonell homeostas i kroppen (17(beta)-östradiol, tex, inducerar en kraftig aktivering av RAGE-mRNA i endotelceller) och förhöjda nivåer i serum av angiotensin/renin (Figur 1) [5]. Också intag av glutenoider, raffinerade kolhydrater, mättat fett och transfetter bidrar till ökad inflammation i kroppen.


Dramatiskt ändrade kostvanor
Ett flertal kroniska sjukdomar har under de senaste 150 åren ökat på ett nästan exponentiellt sätt. Under samma period har också våra livsmedelsvanor starkt förändrats. En klar relation mellan medelintaget av mättat fett i ett land och dödligheten i samma land i bröstcancer kunde tidigt påvisas (Figur 2) [6].
Senare har liknande kurvor tillkommit för en lång rad kroniska sjukdomar, som hjärt–kärlsjukdomar, diabetes och olika typer av cancer. Eftersom omkring tre fjärdedelar av intaget av mättat fett kommer från kon blir i princip kurvorna likadana om man relaterar sjukligheten till intaget av mejeriprodukter. Sedan år 1850 har intaget av mättat fett per individ och år fördubblats, medan intaget av omega-3-fettsyror minskat och intaget av omega-6-fettsyror ökat kraftigt (Figur 3) [7]. Sockerintaget har ökat från 0,5 kg till nära 50 kg per individ och år. Men konsumtionen av mejeriprodukter är det som ökat mest dramatiskt, speciellt gäller det mjölkpulver och ost, som båda är ytterst rika på AGE/ALE. Intaget av ost, en ingrediens i de flesta snabbmatsrätter och chips, har mer än fyrdubblats de 30 senaste åren (från ca 4 kg per individ och år till 15 kg i USA och 19 kg i EU år 2000).
Ändå kraftigare är ökningen av konsumtionen av mjölkpulver, numera använd i många maträtter, som bröd, choklad och glass, men också i kliniska näringslösningar och som näringstillskott till alla – från spädbarn till gamla. Inblandning av mjölkpulver i kliniska näringslösningar kan förklara varför de hos försöksdjur ger ökad inflammation, nedsatt tarmbarriärfunktion och ökad translokering. Det kan också förklara den ökning av inflammationsgrad och infektionsbenägenhet som kan iakttas när kliniska näringslösningar tillförs patienter, liksom då upphettad bröstmjölk och tillskott tillförs spädbarn. Figur 4 [8] visar innehållet av AGE i mjölkprodukter efter olika former av industriell behandling.


Också husdjurens foder har förändrats dramatiskt
Under det senaste århundradet har inte bara människans föda utan i hög grad också våra husdjurs näringstillförsel genomgått en radikal förändring: från att för kon vara baserad på olika gräsväxter och för grisen på rötter till att alltmer bestå i socker- och stärkelserikt foder som säd, majs, melass/socker osv. Modern grisuppfödning kan idag få en gris att väga upp till 100 kg på 4 (USA) till 6 (Europa) månader jämfört med 1,5 till 2 år vid traditionell uppfödning.
Påfrestningarna på djurens hälsa är omfattande, och om djuren skulle tillåtas att leva tillräckligt länge skulle de utveckla kroniska sjukdomar som diabetes. Höga nivåer av proinflammatoriska cytokiner och stresshormoner uppmäts regelbundet hos intensivuppfödda djur, och insulinresistens har iakttagits hos kalvar som intensivuppfötts med komjölk och laktos [9]. Det har föreslagits att ökat intag av hormonrika livsmedel, främst mejerivaror, skulle kunna förklara den allt tidigare mensdebuten, den senarelagda menopausen liksom de väsentligen kortare perioder mellan menstruationerna som ses idag. I motsats till vad som var praxis för några årtionden sedan kommer idag komjölken till ca 80 procent från gravida kor och innehåller ett flertal hormoner, bla ganska stora mängder potenta östrogener som 17(beta)-östradiol [10].


Sjukdomar associerade med höga vävnadsnivåer av AGE/ALE
Förhöjda nivåer av olika AGE/ALE-substanser i kroppen iakttas vid så gott som alla kroniska sjukdomstillstånd: från allergi och alzheimer till diverse urogenitala sjukdomstillstånd och ögonsjukdomar (Fakta 1) [11]. Associering med intag av mejeriprodukter har rapporterats vid sjukdomar som allergi, vissa cancerformer som bröst-, ovarial-, prostata- och testiscancer, hjärt–kärlsjukdom och neurodegenerativa sjukdomar som Parkinsons sjukdom.
Det har föreslagits att benskörhet, osteoporos, inte skulle bero på främst mineralbrist utan på förhöjd systemisk inflammation, vilket kan förklara den frekventa förekomsten av nedsatt bentäthet hos patienter med kroniska sjukdomar [12]. Nyligen rapporterades från USA både minskad bentäthet hos personer som konsumerar >3 cola-drycker i veckan [13] och nedsatt lungfunktion hos personer som äter mycket av hållbarhetsbehandlat kött som bacon, korv och dylikt [14]. Både cola-drycker och rökt eller på annat sätt hållbarhetsbehandlad mat anses nämligen vara rika på AGE/ALE. Förhöjda AGE/ALE-nivåer rapporteras också vid varierande sjukdomstillstånd, tex ruptur av akillessenan, fibromyalgi och obesitas. Också paradontit, som ofta ses hos patienter med kroniska sjukdomar, anses starkt förknippad med höga halter av AGE/ALE.


Industriellt bearbetad mat boven i dramat
Det får anses vara ställt utom allt tvivel att det främst är starkt industriellt bearbetad mat som tillför kroppen större mängder av dysfunktionella proteiner (Fakta 2) [11], men kartläggningen av AGE/ALE-förekomst i olika födoämnen är långt ifrån fullständig. Ledande universitet runt jorden bygger därför institutioner eller skapar nätverk för nutrigenomik (nutrigenomics), vetenskapen om hur födoingredienser påverkar hälsa.
Veganer rapporteras ha generellt lägre halter i kroppen av AGE/ALE än köttätare och laktovegeterianer [15]. Laktovegetarianer rapporteras till och med ha högre halter av AGE/ALE än köttätare, troligen därför att de ersätter kött och fisk med större intag av mejerivaror, speciellt ost [15]. Kanske är sockerintaget, speciellt av högreaktiv fruktos, också väsentligen större. Betydande hälsofördelar har också rapporterats för veganer: statistiskt signifikant lägre nivåer av proinflammatoriska molekyler, cytokiner och akutfasproteiner, lägre systoliskt och diastoliskt blodtryck, lägre S-totalkolesterol och S-LDL-kolesterol, lägre fasteblodsocker och triglycerider, betydligt mindre viktproblem och lägre incidens av kroniska sjukdomar, speciellt diabetes och komplikationer till diabetes [16, 17].


Kalorirestriktion och vitaminer eliminerar AGE/ALE
Ett flertal läkemedel, inte minst de som används vid diabetes, uppges åtminstone i begränsad mån kunna reducera AGE/ ALE och åtminstone i vävnader med hög grad av omsättning/ förnyelse. Betydande minskning av AGE/ALE jämfört med kontroller (normal västerländsk kost) rapporteras hos individer som under >2 år tillämpat »kalorirestriktion« (dvs de äter bara två tredjedelar av vad de egentligen skulle vilja äta) och åtföljs av lägre blodtryck (102/61 ± 7 vs 131/83 mm Hg) och lägre nivåer av inflammationsmarkörerna CRP (0,3 vs 1,9 mg/l), TNF-(alfa) (0,8 vs 1,5 pg/ml) och TGF-(beta) (29,4 vs 35,4 ng/ml). Lägre AGE och RAGE och förhöjt sRAGE har också rapporterats hos patienter med reumatoid artrit och som praktiserar kalorirestriktion [18].
Betydelsen av riklig tillförsel av vitaminerna A, B, speciellt B6 och B12, C, D, E och K liksom av glutation och folinsyra betonas. En rad växtantioxidanter, speciellt polyfenoler, med upp till tio gånger starkare »oxidationssläckande« egenskaper än traditionella vitaminer och starka kemopreventiva egenskaper har visat speciell förmåga att minska ansamling i kroppen av AGE/ALE liksom grad av inflammation, nedsättning av organfunktion och prematurt åldrande. Fakta 3 [11] visar några av de mest kända och utforskade. Godartade bakterier har också förutsättningar att eliminera AGE/ALE från födan, på samma sätt som de visat sig kunna eliminera gluten och karcinogener, heterocykliska aminer, från födan. Fruktoslysin, den AGE som dominerar i upphettad mjölk, kan – åtminstone in vitro – helt elimineras när den inkuberas med tarmflora.


Hälsosam livsstil sjukvårdens räddning
Relativt färska studier från USA har visat en reduktion på 83 procent i koronarsjukdom [18], 91 procent i diabetes hos kvinnor [19] och 71 procent [20] i koloncancer hos dem som långsiktigt praktiserar en hälsosam livsstil, dvs avstår från tobak, begränsar alkoholintaget, motionerar regelbundet och är eftertänksamma i sitt ätande. Ett flertal studier också från Europa och andra länder i världen pekar i samma riktning.
Det är välkänt att sjukligheten hos lågutbildade och deras barn är väsentligt högre än hos välutbildade. Det är tyvärr också de som har det bra i livet som mest orkar engagera sig i en hälsosam livsstil. Noggranna prognoser utförda av professionella hälsoekonomer antyder att kostnaderna för sjukvård i USA kommer att fördubblas inom tio år. De beräknas år 2011 uppgå till ca 100000 kronor per individ och år. Med en sådan utveckling i sikte är det ytterst angeläget att både studier och implementering av hälsofrämjande åtgärder/förebyggande vård ges ökat utrymme. Det lär annars inte dröja länge förrän sjukvård för alla blir bara en dröm från det förgångna.

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.








?Figur 1. Homocystein, den ökade risken för kronisk sjukdom och betydelsen av tillförsel av folinsyra, vitamin B6 och vitamin B12. SAM = S-adenosylmetionin, SAH = S-adenosylhomocystein. Efter Mattson [5].



?Figur 2. Dödlighet i bröstcancer i ett land relaterad till medelintaget av fett i samma land. Efter Carroll [6].



?Figur 3. Förändring av fettintag i västvärlden under 4 miljoner år av människans existens. Efter Leaf et al [7].