Annons

Annons

Citeras som: Läkartidningen. 2014;111:CW7W Läkartidningen 40/2014
Lakartidningen.se 2014-09-30

Även ibuprofen, inte bara paracetamol, kan ge barn allvarlig leverskada NSAID bör användas med försiktighet hos barn, visar fall med letal utgång

Henrietta Norman, med dr, AT-läkare, Mälarsjukhuset, ­Eskilstuna 

Marta Elfineh, läkare, vikarierande underläkare, medicinkliniken, Västmanlands sjukhus, Västerås 

marta.elfineh@gmail.com

Eva Beijer, biträdande överläkare 

Thomas Casswall, docent, överläkare 

Antal Németh, professor emeritus antal.nemeth@ki.se

de tre sistnämnda sektionen för pediatrisk gastroenterologi, hepatologi och nutrition, Astrid Lindgrens barnsjukhus, Karo­linska universitetssjukhuset, Huddinge

Sammanfattat

Infektioner hos barn är vanliga och ger inte sällan hög feber. 

Det senaste decenniet har användningen av paracetamol ifrågasatts alltmer, och i dag är ibuprofen allt vanligare i kliniken. 

Paracetamols effekter på levern är dosberoende och välstuderade. Det gör det till ett säkert preparat att använda till barn enligt dagens gällande rekommendationer och kontraindikationer. 

Icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID) är nyckfulla preparat i hepatotoxiskt avseende, och mycket är ännu okänt om varför de i sällsynta fall ger en icke-dosberoende leverskada. 

Med två fallbeskrivningar vill vi varna för alltför frikostig användning av NSAID hos barn.

Infektioner leder oftare till feber hos barn än hos vuxna. Receptfria läkemedel med smärtlindrande och febernedsättande effekt, t ex paracetamol och ibuprofen, används i dagsläget ofta till barn både i hemmen och i sjukvården (rekommendationer, Fakta 1). Konsumtionsmönstret har förändrats under senare tid. I Sverige har paracetamol sedan 1950-talet varit ett självklart analgetiskt och antipyretiskt förstahandsval, medan icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID), t ex acetylsalicylsyra, har använts i mindre omfattning. 

Under det senaste decenniet har dock det tilltagande bruket av ibuprofen förändrat detta mönster. Det är väl känt att paracetamol är levertoxiskt vid överdosering, men det är mindre känt att ibuprofen kan ge levertoxicitet även vid terapeutisk dosering. Med två fallbeskrivningar med letal utgång vill vi belysa problematiken. 

Läkemedelsframkallad leverskada

Läkemedelsframkallade leverskador (DILI; drug induced liver injury) kan induceras av xenobiotika, dvs läkemedel som paracetamol och ibuprofen, örtmediciner eller andra främmande toxiska ämnen. Detta kan leda till leversvikt och död. Läkemedelsframkallade leverskador kan delas upp i olika undergrupper (Tabell I). De kan också delas upp i dosberoende och icke-dosberoende former. Dosberoende läkemedelsreaktioner är förutsägbara, som beträffande paracetamol där leverskadans grad står i relation till given dos. De icke-dosberoende effekterna kallas idiosynkratiska och kan orsaka leverskada vid lägre doser, däremot ska en viss tröskeldos uppnås [7, 8]. 

Idiosynkratisk toxicitet har låg incidens (<1/10 000), försenad symtomdebut efter intag [8] och beror på ett samspel mellan miljö och genetiska faktorer [7]. Många fall av läkemedelsframkallad leverskada rapporteras inte, men studier pekar på en incidens av 13,9 till 19,1 fall per 100 000 invånare och år [9, 10]. I dessa studier var 75–85 procent av fallen av leverskada orsakade av intag av ett enda läkemedel. I 6 procent av dessa var ibuprofen det läkemedel som hade intagits [9].

Farmakokinetikens fyra grundsteg är absorption, distribution, metabolism och utsöndring. Samtliga dessa steg genomgår radikal och diskordant utveckling under barna- och ungdomsåren. Detta gäller inte minst cytokrom P-450 (CYP450)- systemet, som är ett enzymsystem centralt för läkemedelsmetabolismen i levern [2]. De olika enzymernas aktivitet varierar under uppväxten oberoende av varandra. Detta gör att den pediatriska farmakokinetiken blir svårförutsägbar och når vuxennivå först under adolescensen. Det förklarar varför den pediatriska patienten riskerar mer oförutsägbara läkemedelsbiverkningar.

Levertoxicitet till följd av paracetamolöverdosering är dosberoende och väl studerad [8, 10], men alla processer är inte klarlagda. Paracetamol orsakar således leverskada i höga doser. Ett fåtal rapporter visar dock att leverskada kan orsakas även av terapeutiska doser paracetamol, men det saknas tillräcklig mängd data för att dra säkra slutsatser [11]. 

Paracetamol metaboliseras främst via direkt konjugering med glukuronsyra eller sulfat, men även via CYP450-systemet då det bildas en reaktiv intermediär metabolit, N-acetyl-p-bensokinonimin (NAPQI). NAPQI neutraliseras av endogent glutation, men när glutationreserverna är tömda leder NAPQI till ökad mängd reaktiva syreradikaler [8]. Genetiska skillnader i omvandlingen till NAPQI och storleken av glutationreserverna kan leda till viss variation i paracetamolutlöst leverskada, som dock mer eller mindre förblir förutsägbar.

Ibuprofen hör till gruppen NSAID, som hämmar enzymet cyklooxygenas (COX). Ibuprofen metaboliseras via CYP450-enzymer (CYP2C8 och CYP2C9) till inaktiva metaboliter som konjugeras med glukuronsyra för att slutligen utsöndras via främst njurarna [12]. Det är mer oklart huruvida det bildas instabila ibuprofenmetaboliter som kan interagera med andra substanser som vid paracetamolöverdosering. Samtliga NSAID-preparat har beskrivits kunna leda till leverskada, dock betydligt mer sällan än paracetamol [13]. Till skillnad från paracetamol finns ingen antidot i händelse av läkemedelsframkallad leverskada efter NSAID-intag. 

Reyes syndrom

Reyes syndrom är en sällsynt men allvarlig komplikation; huvudsakligen drabbas barn och ungdomar samt gravida kvinnor [14]. Dess etiologi är hittills okänd, men ett samband ses med föregående episoder av virala infektioner, framför allt influensa typ A och B och varicella–zoster, som i kombination med intag av acetylsalicylsyra (ASA) har stark association till uppkomsten av sjukdomen [15]. I Sverige har historiskt endast mycket få fall av äkta Reyes syndrom beskrivits, medan liknande tillstånd har observerats framför allt i samband med pediatriskt bruk av antiepileptika, främst valproinsyra. 

I Storbritannien medförde avvecklingen av ASA till barn en signifikant minskad incidens av Reyes syndrom från 100 fall året 1984 till 3 fall året 2000 [15]. 

Symtombilden består av illamående och konfusion som snabbt progredierar till kramper och koma. Bland övriga fynd ses även hepatomegali, transaminasstegring, förhöjt PK(INR), metabol acidos, leversteatos, myokardischemi, arytmier och hjärnödem. Diagnosen baseras på förekomst av akut icke-inflammatorisk encefalopati och fettinlagring i levern utan annan förklaring [14, 16]; men dessa diagnoskriterier kan oftast uppfyllas endast med hjälp av postmortala fynd.

Vid Reyes syndrom påverkas leverns metabolism av fria fettsyror, och innan ASA upphörde att administreras till barn noterades att incidensen varierade på olika platser i världen beroende på genetisk predisposition och exogena faktorer [15]. Reyes syndrom och s k Reye-liknande syndrom kan associeras till redan existerande metabola rubbningar, framför allt betaoxidationsdefekter, defekt glukoneogenes och acyl-koenzym A-variationer som påverkar mitokondriernas funktion och permeabilitet [15]. En alltmer uppmärksammad genetisk orsak är s k polymeras-gamma (POLG)-mutation. Dessa mitokondriella rubbningar kan vara en viktig förklaring till varför levertoxicitet vid NSAID är idiosynkratisk, dvs ovanlig och oförutsägbar [8].

ASA ger i dessa fall påverkan på mitokondriemembranet [17], vilket resulterar i läckage av fria syreradikaler som ger hepatocellulär skada. Graviditetsrelaterad akut fettlever karakteriseras av mikrovesikulära fettinlagringar och encefalopati, precis som vid Reyes syndrom, och dessa kvinnor är ofta heterozygota för en mutation som minskar levercellernas förmåga att oxidera fettsyror. Denna defekt accentueras av NSAID och ASA. Tidigare studier visar att det är samma oxidationsdefekt som leder till Reyes syndrom, och därför är det möjligt att barn med denna mutation i högre grad riskerar att utveckla Reyes syndrom utlöst av NSAID [16]. 

Ett viktigt farmakologiskt projekt bör därför vara att utforska eventuell genotyp- och fenotypkorrelation samt åldersberoende faktorer vid uppkomst av NSAID-utlöst leverskada.  

Fallbeskrivningar

Fall 1. Det första fallet var en 22 månader gammal pojke, förstfödd till friska föräldrar och tidigare frisk. Han insjuknade med feber och fick diffusa övre luftvägssymtom. Han fick erytromycin och en normaldos ibuprofen. Symtomen började avta. 5 dagar efter debuten fick pojken dock diarré och kräkningar samt dagen därpå tilltagande medvetanderubbning och generaliserade kramper. Han inremitterades till barnhepatologen, Astrid Lindgrens barnsjukhus, Huddinge, på grund av uppenbar ikterus och tecken till leversvikt. Han förblev medvetslös till sin död 2 veckor efter de första sjukdomssymtomen.

Fall 2. Det andra fallet var en 5-årig flicka, tidigare utredd för lätt CP-skada, sannolikt på grund av perinatal ischemi, och valproinsyra hade satts in ett halvår före den aktuella sjukdomen på grund av kramper och epileptogen aktivitet på EEG. Hon insjuknade i feber utan fokala symtom och utvecklade några dagar senare CNS-påverkan. Omedelbart därefter tillkom tecken till leversvikt. Hon fick i detta skede en normaldos ibuprofen mot feber. 3 dagar senare avled flickan i leversvikt, mycket höga blod-ammoniaknivåer och hjärnödem. I samband med patientens terminala sjukdom upptäcktes att hon var heterozygot för en tidigare icke-diagnostiserad POLG-mutation. Fyndets kliniska betydelse är än så länge osäker.

Båda barnen hade klassiska laboratoriemässiga tecken till leversvikt, där dock ASAT/ALAT-kvoten var över 1,5, dvs ASAT-stegringen översteg kraftigt ALAT-nivån.

I fall 2 får valproinsyra anses vara den primärt utlösande orsaken, men även ibuprofen uppfyller kriterierna för möjlig allvarlig biverkning [18]. 

Diskussion

I klinisk praktik leder NSAID-preparat i terapeutiska doser sällan till leverskada. Emellertid har djurförsök och ett flertal in vitro-studier visat att höga doser av idiosynkratiska läkemedel såsom flutamid (antiandrogen), nimesulid (NSAID) och diklofenak (NSAID) förorsakar identiska skador på mitokondriemembranet [8]. Därför antar man att biverkningarna för denna läkemedelsgrupp beror på medlens skadliga inverkan på mitokondrier [8]. För detta talar även det faktum att ASAT-nivån kraftigt översteg ALAT-stegringen hos våra beskrivna fall; ett förhållande som brukar vara omvänt vid akut leverskada.  

Ibuprofens verkningsmekanismer liknar de andra NSAID-preparatens, så även deras ospecifika COX-2-hämmande aktivitet. Därför kan eventuella Reye-liknande reaktioner inte uteslutas i samband med intag av ibuprofen. Säkerheten hos ibuprofen har kontrollerats i flera studier på barn, där man primärt fokuserat på biverkningar som gastrointestinal blödning, näsblödning, astma och utslag [19], men inte leverskada. 

Problemet med idiosynkratiska reaktioner är att de är omöjliga att påvisa innan ett läkemedel redan har marknadsförts och prövats av ett stort antal människor. Ett annat problem är osäkerheten med diagnoserna läkemedelsframkallad  leverskada och Reyes syndrom. 

Hur många som inte diagnostiseras är inte helt uppenbart, eftersom läkemedelsframkallad leverskada kan imitera i princip alla andra orsaker till leverskada [7]. Vad gäller Reyes syndrom finns ett spektrum av Reye-liknande tillstånd som inte alltid är uppenbart läkemedelsrelaterade och som har ospecifika diagnoskriterier [15]. 

Ibuprofenutlösta leverskador är ovanliga. Den verkliga incidensen är dock svår att uppskatta, eftersom det kan vara problematiskt att påvisa orsakssambandet i enskilda fall. Historien om hur man hittade sambandet mellan ASA och Reyes syndrom visar att det behövs extremt stora patientmaterial för att kunna påvisa sådana sammanhang. Likheterna i verkningsmekanismen ger vid handen att risk för Reye-liknande episoder även kan förekomma med bl a ibuprofen.

NSAID är nyckfulla preparat i hepatotoxiskt avseende, och mycket är ännu okänt om varför dessa preparat i sällsynta fall ger en icke-dosberoende leverskada. Därför bör dagens behandlingsrekommendation vara paracetamol i första hand, eftersom hepatotoxiciteten hos detta preparat är mer studerad både i klinik och in vitro.

Vår övertygelse är att paracetamol, som alla andra läkemedel, visserligen är behäftat med biverkningar, men att problemet snarast är de receptfria preparatens okontrollerade konsumtion och inte den medicinskt ansvarsfulla användningen av medlet [20]. Med tanke på ibuprofens NSAID-effekter inklusive dess COX-2-hämning anser vi att den kraftigt ökande ibuprofenanvändningen bland barn kommer att leda till en ökande frekvens av allvarliga läkemedelsframkallade leverskador och fler fall av Reyes syndrom.

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.

Fakta 1. Rekommendationer

Ibuprofen

  • Rekommenderas internationellt inte till barn <3 månaders ålder, emellertid saknas pålitliga data upp till 6 månaders ålder [1, 2].
  • Rekommenderas i Sverige inte till barn <6 månaders ålder, och internationellt rekommenderas inte ASA till barn <16 år på grund av risk för Reyes syndrom.
  • Rekommenderad dos: 5–10 mg/kg kroppsvikt var 6–8:e timme.

Paracetamol

  • Internationellt och nationellt rekommenderas strikt terapeutiska doser: 75 mg/ kg kroppsvikt/dygn, dvs 10–15 mg/kg kroppsvikt var 4–6:e timme [1].

Referenser

  1. World Health Organization. WHO model formulary for children. 2010. http://www.who.int/selection_medicines/list/WMFc_2010.pdf 
  2. Hines RN. The ontogeny of drug metabolism enzymes and implications for adverse drug events. Pharmacol Ther. 2008;118:250-67.
  3. Rangnekar AS, Fontana RJ. An update on drug induced liver injury. Minerva Gastroenterol Dietol. 2011;57:213-29. 
  4. Österreicher CH, Trauner M. Xenobiotic-induced liver injury and fibrosis. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2012;8:571-80. 
  5. Björnsson ES, Bergmann OM, Björnsson HK, et al. Incidence presentation and outcomes in patients with drug-induced liver injury in the general population of Iceland. Gastroenterology. 2013;144:1419-25.
  6. Tujios S, Fontana RJ. Mechanisms of drug-induced liver injury: from bedside to bench. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2011;8:202-11.
  7. Davern TJ. Drug-induced liver disease. Clin Liver Dis. 2012;16:231-45.
  8. Jaeschke H, McGill MR, Ramachandran A. Oxidant stress, mitochondria, and cell death mechanisms in drug-induced liver injury: lessons learned from acetaminophen hepatotoxicity. Drug Metab Rev. 2012;44:88-106.
  9. Sgro C, Clinard F, Ouazir K, et al. Incidence of drug-induced hepatic injuries: A French population-based study. Hepatology. 2002;36:451-5. 
  10. Argentieri J, Morrone K, Pollack Y. Acetaminophen and ibuprofen overdosage. Pediatr Rev. 2012;33:188-9.
  11. Lavonas EJ, Reynolds KM, Dart RC. Therapeutic acetaminophen is not associated with liver injury in children: A systematic review. Pediatrics. 2010;126:1430-44.
  12. Agúndez JA, García-Martin E, Martínez C. Genetically based impairment in CYP2C8 and CYP2C9 dependent NSAID metabolism as a risk factor for gastrointestinal bleeding: is a combination of pharmacogenomics and metabolomics required to improve personalized medicine? Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2009;5:607-20.
  13. Fry SW, Seeff L. Hepatotoxicity of analgetics and antiinflammatory agents. Gastroenterol Clin North Am. 1995;24:875-905.
  14. Belay ED, Bresee JS, Holman RC, et al. Reye’s syndrome in the United States from 1981 through 1997.  N Engl J Med. 1999;340:1377-82.
  15. Pugliese A, Beltramo T, Torre D. Reye’s and Reye’s-like syndromes. Cell Biochem Func. 2008;26:741-6.
  16. Baldwin GS. Do NSAID contribute to acute fatty liver of pregnancy? Med Hypotheses. 2000;54:846-9.
  17. Battaglia V, Salvi M, Toninello A. Oxidative stress is responsible for mitochondrial permeability transition induction by salicylate in liver mitochondria. J Biol Chem. 2005;280:33864-72.
  18. Edwards IR, Aronson JK. Adverse drug reactions: definitions, diagnosis, and management. Lancet. 2000;356:1255-9.
  19. Southey ER, Soares-Weiser K, Kleijnen J. Systematic review and meta-analysis of the clinical safety and tolerability of ibuprofen compared with paracetamol in paedriatic pain and fever. Curr Med Res Opin. 2009;25:2207-22.  
  20. Marzuillo P, Guarino S, Barbi E. Paracetamol: a focus for the general pediatrician. Eur J Pediatr. 2014;173:415-25.

Summary

Infections are frequent in children and do often result in high fever. In recent years the pediatric use of acetaminophen has been ques­tioned which has resulted an increasing use of ibuprofen. The effects of acetaminophen on the liver are dose-dependent and well documented, rendering it safe if used according to the existing international and national recommendations. The hepatotoxic effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) are unpredictable and many of the pathogenetic factors causing the rare cases of NSAID-­induced idiosyncratic liver injury are still unknown, making their use more hazardous. By reporting two cases of NSAID-associated fatal liver failure we want to warn against liberal use of NSAID to children.

Kommentarer (5)

  • Skäl till restriktivitet med både paracetamol och NSAID

    2014-09-30 14:45 | Tack för en utmärkt artikel!
    Det är högst beklagansvärt att den ökande restriktiviteten med paracetamol inom vården i allmänhet och kanske barnsjukvården i synnerhet, verkar ha lett till en ökad användning av de mycket farligare NSAID-preparaten.

    Dock tror jag inte så mycket på att ställa det ena mot det andra, som ni gör i ert sista stycke, utan mer på att ifrågasätta indikationen från början.
    Paracetamol eller NSAID till barn eller vuxna i febernedsättande syfte saknar i alla utom möjligen i vissa extrema kliniska scenarier vetenskapligt stöd vad gäller hårda effektmått. Tvärtom finns det många indikationer på att det kan vara skadligt, precis som ni visar.
    Det finns flera studier som visar på riskerna, bl.a. en japansk, där man retrospektivt jämför patienter med septisk chock, som fått respektive inte fått febernedsättande på IVA. Man såg då dubbelt så hög mortalitet i gruppen som fått febernedsättande. Studien var liten och behäftad med en del tveksamheter (hittar den tyvärr inte just nu), men har ändå viss vikt åt vänster på risk/nytta-vågen.

    Min största invändning mot febernedsättande är kanske svårare att mäta: Avdelningssköterskor har, åtminstone på vårt sjukhus, generell ordination på paracetamol och NSAID. När en patient får feber på natten, händer det inte sällan att man provar paracetamol innan man stör doktorn. I värsta fall har man då förlorat några dyrbara timmar i behandlingen av en uppseglande sepsis.

    Jesper Sterne, Föräldraledig infektionsläkare, Infektion Eskilstuna

    Jäv:

  • Användande av Paracetamol och Ibux

    2014-09-30 19:36 | Tack @ Jesper Sterne och artikelförfattaren för utmärkta inlägg. Det är en fruktansvärt dålig vana att man nuförtiden behandlar feber med febernedsättande medicin. Jag brukar frågar mina patienter varför de kokar maten, för att blir av med ev. skadliga bakterier eller också virus. Feber har, innan den moderna medicinen infördes, betraktats som kampens hetta av vår Immunförsvar mot inkräktaren. vill man försvaga sin egen armada ( immunförsvaret " soldater")så sänker man febern.Det finns fortfarande läkare som tror att feberkramper har med feber att göra, vilket inte er fallet som vetenskapen har bevisat. Att Ibux har blivit så populär kan vi säkert tackar den lilla Ibuxmannen som figurerade i TV. Människor är lätt fångat men vi läkare måste ta vårt ansvar och upplysa om de verkliga förhållanden.

    Birgit Sjölander, dr.med, Rehabiliteringskliniken Sandnessjöen

    Jäv:

  • Indikation till febernedsättande behandling

    2014-10-01 11:37 | Tack för Jesper Sternes väl avvägda, sakliga och givande kommentar i frågan. Målet med vår artikel var att utfärda varning för den nya vågen av NSAID, som ges i stället för paracetamol. Vi är mycket tacksamma för påpekandet om den generellt tilltagande användningen av febernedsättande medicinering, allt oftare utan läkarordination. Nyligen skrev Inge Axelsson en mycket bra sammanfattande artikel om det i Läkartidningen, där han bland annat konstaterade att "tyvärr finns inga alternativa smärtstillande läkemedel som är klart säkrare än paracetamol."( LT, 2014;111:1350-2).Vårt inlägg försöker att ge ytterligare stimulans till en ny kraftansamling för att utarbeta moderna, hållbara och patientsäkra rutiner för omhändertagande av febrila barn.

    Antal Németh, professor emeritus, Karolinska Universitetssjukhuset, ALB-Huddinge

    Jäv:

  • Inte dokumenterad att Ibuprofen kan ge allvarlig leverskada hos barn

    2014-12-09 11:07 | I artikeln finns inte stöd för de slutsatser som författarna presenterar. Läkartidningen har ett visst ansvar i detta eftersom artikeln får stort utrymme i och med placeringen på framsidan av detta nummer.
    Läkemedelsinducerad leverskada är en uteslutningsdiagnos (1).
    I artikeln nämns ingenting om uteslutning av andra orsaker såsom hepatiter och annan organisk genes. I både fall 1 och 2 finns det annan läkemedelsbehandling som patienterna fick. I fall 1 hade Erythromycin satts in samtidigt som Ibuprofen och i det andra fallet hade patienten behandlats i ett halvt år med Valproinsyra. Båda dessa läkemedel har leverskada som en väl dokumenterad biverkning (2).
    Författarna har inte använt någon slags metod för att försöka att komma närmare sannolikheten att just Ibuprofen skulle vara orsaken till leverskadan.
    Den vanligaste metoden i detta sammanhäng är s k RUCAM metod vilken används som »causality assessment« metod (3). Om man använder denna metod baserat på den information som föreligger så är Ibuprofen osannolik anledning till patienternas leverskada. Ibuprofen är ett av de mest använda läkemedel i världen. Trots detta har inte författarna med någon referens där något liknande fall i vilket barn har utvecklat leverskada av detta läkemedel.
    Valproinsyra som användes av patienten i fall 2 har Reyes syndrome som väl dokumenterad biverkning (4). I fall 2 är därför Valproinsyra en mycket troligare orsak till leverskadan och akut leversvikt som en följd av Valproinsyra har tidigare publicerats i ett fall från Sverige (5).
    Sammanfattningsvis är det osannolikt att Ibuprofen har orsakat leversvikten hos patienterna i denna artikel i Läkartidningen.

    REFERENSER
    1. Björnsson E. Toxiska/läkemedelsutlösta leversjukdomar. I Lärobok i Gastroenterologi och Hepatologi. Redaktör Rolf Hultcrantz. Liber Stockholm 2011.
    2. http://livertox.nih.gov
    3. Danan G, Benichou C. Causality assessment of adverse reactions to drugs-I. A novel method based on the conclusions of international consensus meetings: application to drug-induced liver injuries. J Clin Epidemiol 1993; 46: 1323-30.
    4. Young RS, Bergman I, Gang DL, Richardson EP Jr. Fatal Reye-like syndrome associated with valproic acid. Ann Neurol 1980; 7: 389.
    5. Kayihan N, Nennesmo I, Ericzon BG, Németh A. Fatal deterioration of neurological disease after orthotopic liver transplantation for valproic acid-induced liver damage. Pediatr Transplant 2000; 4: 211-4.

    Einar S Björnsson, professor, överläkare, Universitetssjukhuset, Reykjavik, Island. Tidigare Sahlgrenska Universitetsjukhuset ,Göteborg. För närvarande: sabbatical, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA.

    Jäv:

  • Ibuprofen och Reyes syndrom

    2014-12-10 09:46 | Undertecknad hyser mycket hög respekt för Einar Björnssons insatser på området läkemedelsutlöst leverskada (DILI). Likväl måste jag konstatera att han inte vill se poängen med vår artikel: det har tagit flera decennier för den samlade anglosaxiska världen (cirka 400 miljoner invånare) att konstatera sambandet mellan NSAID-preparatet acetylsalicylsyra och Reyes syndrom.
    För Sverige med sina 9 miljoner invånare skulle det behövas 100 år för att konstatera sambandet mellan ett annat NSAID-preparat och Reye.
    Varför vi anser att det finns gemensam nämnare för samtliga dessa preparat, förklarar vi i vår artikel, det skall jag inte upprepa här.
    Att påvisa samband mellan läkemedel och leverskada är inte lätt, framför allt då det handlar om icke-dosberoende skada. Därför finns det flera metoder, varav RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment method) är en.
    Högkvalitativ sjukvård (»good clinical practice«) innebär att behandlaren accepterar skillnaden mellan begreppen »adverse reaction« (sedvanliga, redan kända biverkningar) och »adverse event«. Definitionen på sistnämnda är: »any untoward occurence that may present during treatment with a pharmaceutical product but which does not necessarily have a causal relation to the treatment”. Dessa kan sedan delas in i “certain – probable – possible – unlikely – conditional/unclassifiable- unassessable/unclassable«. (Edwards et al, Lancet 2000; 3561255-9).
    Tolkning av dessa reaktioner blir extra problematisk då det handlar om icke-dosberoende, så kallad idiosynkratisk reaction. Definition på dessa är »hepatotoxicity affecting only rare susceptible individuals. Reaction less dose dependent and more varied in latency, presentation and course.«
    För uppkomst av dessa krävs »host factors, environmental factors and drug related factors« (Chalasani NP et al. ACG clinical guideline: the diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury. Am J Gastroenterol 2014;109:950-66).
    Därför konstaterar författarna att »DILI remains a diagnosis of exclusion”, där man måste använda sig av ”judicious use« av olika diagnostiska metoder, som trots alla ansträngningar fortfarande »lack clarity and proven accuracy«.
    Bevis på att samband mellan NSAID preparat och DILI existerar och detta följs med stor uppmärksamhet är bland annat att en annan DILI-hemsida (DILIN Causality Assessment, https://dilin.dcri.duke.edu/ har nyligen varnat för diclofenac (Voltaren) salvas leverskadande effekter.
    Vi anser att hos båda våra barn har ibuprofenet med bred marginal uppfyllt kriterierna för »certain«, respektive »probable« idiosyncratic adverse event, eller snarare »reaction«.
    Björnsson tror inte på ibuprofenets effekt hos patient nr 1, eftersom barnet även har fått erytromycin. Detta är häpnadsväckande: erytromycin, framför allt dess äldre salt, propionat kan förorsaka en dosberoende intrahepatisk kolestas, men inte dos-oberoende leversvikt av Reye-typ.
    Hos patient nr 2 påpekar han mycket riktigt att denna flicka har även erhållit valproat. Detta diskuterar vi också i artikeln, Björnsson har dessutom haft vänligheten att citera an av våra egna gamla artiklar på området. Det ändrar likväl inte på det faktum att även ibuprofen uppfyller kriteriet för »adverse event« enligt ovan.
    Vår viktigaste målsättning med artikeln var att varna för den utveckling som är på gång: ju fler mediciner blir OTC (over-the-counter, dvs receptfria, dvs kan köpas i bensinmackar och i kiosker), desto större risk för oväntade biverkningar. Eftersom praktiskt taget samtliga NSAID har numera blivit OTC preparat, så håller sjukvården på att tappa kontrollen över dessa reaktioner. Därför är vi tacksamma för Läkartidningen att »vi har fått stort utrymme« för vår artikel.

    Antal Nemeth, Professor emeritus, KS, ALB-Huddinge

    Jäv:

Kommentera

Kommentera
bild

Vårdköerna växer igen

Nyheter | Efter att kömiljarden avskaffades 2015 har vårdköerna börjat växa igen, enligt den öppna statistik som Sveriges kommuner och landsting, SKL, redovisar varje månad. () 23 JUN 2016

bild

»Vi har inte nått upp till våra ambitioner«

Nyheter | Västerbotten är ett av de landsting där köerna växt mest de senaste åren. Men orsaken är inte den slopade kömiljarden utan en kärv ekonomi, enligt hälso- och sjukvårdsdirektören Ann-Christin Sundberg. () 23 JUN 2016

Annons Annons
bild

Kritiskt läge för kirurgkliniken vid Mälarsjukhuset

Nyheter | Sjuksköterskeflykten fortsätter från Mälarsjukhusets kirurgklinik. Och om inget händer finns risken att verksamheten inte finns kvar efter sommaren. () 23 JUN 2016

Tre års arbete i Norge krävs för att få del av norska tjänstepensionen

Nyheter | Svenska läkare som arbetar i Norge berörs av förändrade pensionsregler. Att det krävs tre års tjänstgöring för att omfattas av tjänstepensionssystemet är okänt för många. () 23 JUN 2016

bild

Sju av tio oroliga för antibiotikaresistens

Nyheter | Sju av tio svenskar är mycket oroliga eller ganska oroliga för antibiotikaresistens. Oron är störst bland kvinnor och äldre samt bland personer med hög utbildning, särskilt om den är hälsoinriktad. Det visar en undersökning från SOM-institutet. () 23 JUN 2016

Kammaråklagare: »Vi tycker att vi har skäl att delge misstanke«

Nyheter | Åklagarna väljer att delge Paolo Macchiarini misstanke om allvarliga brott trots att Socialstyrelsens yttrande om hans metod inte är klar. () 22 JUN 2016

Macchiarini misstänkt för brott

Nyheter | Artikeln är uppdaterad. Kirurgen Paolo Macchiarini har formellt delgivits misstanke om brott i samband med de tre operationerna med syntetiska luftstrupar på Karolinska universitetssjukhuset. Paolo Macchiarini nekar till brott på alla punkter. (2 kommentarer) 22 JUN 2016

bild

Gemensamma mål och team kan ge bättre arbetsmiljö

Nyheter | Flerprofessionella team kan definitivt vara en del av det som gör att det blir en bättre arbetsmiljö, men då behövs det bra ledarskap och en organisation som klarar av att bära upp teamet. Det säger Gudbjörg Erlingsdóttir, som lett ett projekt om teamarbete och läkares arbetsmiljö. (1 kommentar) 22 JUN 2016

Beslut att schemalägga läkare får kritik av läkarförening

Nyheter | Stockholms läkarförening protesterar mot ett beslut att mer av läkarnas arbetstid ska schemaläggas, rapporterar Dagens Medicin. () 22 JUN 2016

bild

Samband mellan kost och akut pankreatit

Nya rön | Resultaten i en ny avhandling tyder på att kostvanor i linje med de svenska kostrekommendationerna kan bidra till att primärt förebygga icke-gallstensrelaterad akut pankreatit. (1 kommentar) 22 JUN 2016

IVO-kritik för nödöppning
av Läkemedelsförteckning

Nyheter | Inspektionen för vård och omsorg, IVO, kritiserar en läkare för att utan patientens samtycke ha öppnat patientens läkemedelsförteckning och makulerat ett recept. IVO har anmält ärendet till åtal och läkaren riskerar nu att dömas för dataintrång. (4 kommentarer) 21 JUN 2016

Varningar kring Primolut-Nor naturlig del av säkerhetsarbetet

Debatt | Införandet av varningar gällande Primolut-Nor (noretisteronacetat) har följt gällande rutiner, skriver Läkemedelsverket i en replik till Jan Brynhildsen och Kristina Gemzell Danielsson. () 21 JUN 2016

Ny teknik hittade fler patogener i blodet vid hematologisk cancer

Nya rön | I en avhandling om bakteriemier vid hematologisk cancer och cellgiftsbehandling studerades bland annat blodprov från patienterna med NGS (next generation sequencing). Många fler potentiella patogener kunde identifieras med NGS än med traditionell odlingsteknik. () 21 JUN 2016

Identiska läkemedel kostar olika mycket för olika landsting

Nyheter | Prisvariationen är ofta 6–9 procent för ett och samma rekvisitionsläkemedel, visar en kartläggning av Konkurrensverket som menar att priserna borde kunna pressas med effektivare upphandlingar. () 21 JUN 2016

Män stod bakom många inlägg i Macchiariniaffären

Nyheter | Det var mest män som snyntes i kommentarsfälten till artiklar om den så kallade Macchiariniaffären. Det framgår av Jörgen Lundälvs genomgång av 314 kommentarer till 55 artiklar i Läkartidningen, Sjukhusläkaren och Dagens Medicin. I de fall där den kommenterades specialitet framgick var psykiatri vanligast. Ämnen som oftast kommenterades var KI-ledningens agerande, granskningsprocessen och etik. (2 kommentarer) 21 JUN 2016

Något färre fall av invasiva grupp A-streptokockinfektioner

Nyheter | Säsongen 2014–2015 minskade antalet invasiva infektioner med grupp A-streptokocker (GAS) något jämfört med säsongen innan. Det framgår av Folkhälsomyndigheten säsongsrapport. () 20 JUN 2016

Annonser
Annons Annons
Annons
Annons Annons