Annons

Citeras som: Läkartidningen. 2016;113:DSHI Läkartidningen 05/2016
Lakartidningen.se 2016-02-01

Ärftliga metabola sjukdomar med symtomdebut i vuxen ålder Tidig och korrekt behandling vid akuta symtom kan vara livräddande

Mikael Oscarson, med dr, specialistläkare 

mikael.oscarson@karolinska.se

Daphne Vassiliou, specialistläkare; båda kliniken för endokrinologi, metabolism och diabetes

Anna Nordenström, docent, överläkare

Ricard Nergårdh, docent, överläkare; båda Astrid Lindgrens barnsjukhus

Anna Wedell, professor, överläkare, verksamhetschef

Ulrika von Döbeln, docent, överläkare; båda centrum för medfödda metabola sjukdomar; samtliga Karolinska universitetssjukhuset, Stockholm

Sammanfattat

Ärftliga metabola sjukdomar ger vanligen symtom redan i nyföddhetsperioden eller före skolåldern. 

Sjukdomarna förekommer dock även i varianter som inte ger tydliga symtom i barnaåren men kan debutera akut i samband med metabol stress ända upp i vuxen ålder. 

Vid akut påkommen medvetanderubbning där inte annan förklaring finns bör en möjlig metabol sjukdom vara ett differentialdiagnostiskt övervägande, och akut provtagning och behandling bör ske.

Diagnostiken har förbättrats dramatiskt på senare tid, och utvecklingen av nya terapier är också intensiv. Kunskap om sjukdomarna blir därför allt viktigare även inom vuxenmedicinen.

Ärftliga metabola sjukdomar omfattar ett tusental mycket ovanliga sjukdomar [1-5]. De blir vanligen symtomgivande under det första levnadsåret men symtomdebut långt upp i vuxen ålder förekommer. Många av sjukdomarna går att behandla framgångsrikt förutsatt att behandlingen startar innan irreversibla skador uppstått. För drygt 500 av sjukdomarna är gendefekten känd. Vid mutationer som helt slår ut aktuell funktion får patienten vanligen en tidig symtomdebut. En andel av mutationerna ger dock en restfunktion, vilket gör att sjukdomen kan bli symtomgivande först senare i livet, i vissa fall till och med i sen vuxen ålder. Den svenska nyföddhetsscreeningen (»PKU-provet«) som görs vid 2 dygns ålder har sedan 2010 utökats och omfattar nu 24 olika sjukdomar [6]. Detta innebär att vi numera upptäcker fler sjukdomar tidigt och redan från nyföddhetsperioden kan initiera behandling vilket för många av patienterna är livräddande. Lindrigare sjukdomsformer kan dock missas vid nyföddhetsscreeningen och dagens vuxna befolkning har bara screenats för en handfull sjukdomar.

Vården är centraliserad till fem regionala metabola centra i Umeå, Uppsala, Stockholm (Karolinska Solna), Göteborg och Lund. Teamen består av specialistkunniga barnläkare och vuxenmedicinare, sjuksköterskor, dietister och psykologer. Specialiserade laboratorier för utredning av medfödda metabola sjukdomar finns på Karolinska universitetssjukhuset och Sahlgrenska universitetssjukhuset.

Sjukdomarna indelas vanligen enligt Fakta I. Det är framför allt rubbningar i omsättningen av aminosyror eller fett samt mitokondriella sjukdomar som kan debutera med akuta livshotande symtom. Organiska acidurier orsakas huvudsakligen av ärftliga defekter i något av enzymstegen i nedbrytningen av aminosyror. Toxiska syror ackumulerar i vävnaderna och förgiftningssymtom från hjärnan dominerar men även and­ra organ påverkas i varierande grad vid de olika sjukdomarna. Ureacykeldefekter ger upphov till förhöjda nivåer av ammoniak som är mycket toxiskt främst för hjärnan. Defekter i nedbrytningen av fettsyror ger en nedsatt förmåga att utnyttja fett som energikälla samt minskad glukoneogenes. Dessa sjukdomar kan debutera med en plötsligt påkommande hypoglykemi ända upp i vuxen ålder. Defekter i uppbyggnaden eller nedbrytningen av glykogen och rubbningar i något av enzymstegen i glukoneogenesen är exempel på andra ärftliga sjukdomar som kan ge hypoglykemi. Vid mitokondriella sjukdomar orsakas energibristen av en nedsatt syntes av adenosintrifosfat (ATP), som krävs för att driva metabolismen. Denna sjukdomsgrupp kan debutera med symtom från i stort sett vilket organ som helst och när som helst i livet. Energikrävande organ som hjärna och muskler är ofta drabbade.

Tack vare ökad kunskap om ärftliga metabola sjukdomar har ett växande antal vuxna patienter dia­gnostiserats under de senaste åren. Dessa har oftast haft partiella enzymdefekter som inte gett några eller mycket lindriga symtom tidigare i livet, men i samband med att kroppen utsätts för kraftig katabolism vid till exempel gastrointestinal blödning, kirurgi, cancerbehandling, snabb viktnedgång, kortisonbehandling, förlossning, gastroenterit eller annan infektion ackumuleras toxiska substanser i en sådan omfattning att akuta symtom uppstår. Majoriteten av de ärftliga metabola sjukdomar som debuterar med akuta symtom kan behandlas framgångsrikt om korrekt behandling sätts in tidigt i förloppet, se Fakta 2. Dessvärre har behandlingen ofta satts in för sent, vilket resulterat i död eller bestående hjärnskada hos flera av patienterna. 

Nedan presenteras tre fallbeskrivningar som ska tjäna som en påminnelse till den kliniskt verksamma läkaren om att ha metabola sjukdomar i minnet även hos vuxna patienter. Fallbeskrivningarna bygger på en blandning av autentiska fall.

Fallbeskrivningar 

Fall 1

Fallet rör en 51-årig man som inkom akut med svår huvudvärk, illamående och kräkningar. Han hade under det gångna året sökt vård upprepade gånger på grund av huvudvärk. Utredning som inkluderat datortomografi av hjärnan hade inte visat något avvikande.  

Under det första vårddygnet blev mannen medvetandesänkt och successivt allt djupare medvetslös. Man misstänkte meningit eller encefalit. Infektionsprov, transaminaser och lumbalpunktion var utan anmärkning förutom ett förhöjt likvorlaktat (3,3 mmol/l). EEG visade långsam rytm som vid en encefalit, varför man satte in behandling med acyklovir. Datortomografi av hjärnan visade en normal bild. Man gav femprocentig glukoslösning intravenöst. Prov sändes för virusdiagnostik samt för toxikologisk screening och dessa utföll negativt.

Dag 2 var patienten djupt medvetslös och hyperventilerade, pCO2 var 2,2 och pH 7,6. Man kontaktade metabolteamet vid Karolinska universitetssjukhuset och prov togs för utredning av metabol sjukdom med analys av aminosyror i plasma, organiska syror i urinen samt bestämning av ammoniak i plasma. Man rekommenderade insättande av tioprocentig glukoslösning med en infusionshastighet med syfte att ge en glukosnivå strax ovan normalområdet för att inducera ett insulinpåslag som blockerar nedbrytning av protein och fett. Ammonium i plasma var 240 µmol/l (ref <30), vilket ingav stark misstanke om en ureacykeldefekt. Patienten överfördes till ett universitetssjukhus. Ammoniumhalten hade nu stigit till 630 µmol/l. 

Dag 3 startades hemofiltration samt ammoniaksänkande behandling med natriumbensoat. Bensoat reagerar med aminosyran glycin till bildning av bensoylglycin som utsöndras i urinen. På detta sätt blir patienten av med en kvävemolekyl för varje bensoatmolekyl som tillförs. Patienten fick intravenös hyperkalorisk tillförsel av Intralipid och tioprocentig glukos­lösning. Nu fann man ett sjunkande Hb, och gastroskopi visade en duodenal blödning som behandlades med lokal adrenalininjektion. 

Dag 4 var patienten fortfarande djupt medvetslös och hade kramper. Duodenalblödningen stoppades med clips och patienten fick blodtransfusioner. Ammonium sjönk under påföljande dygn från 450 till 50 µmol/l och hemofiltrationen avslutades. Han fick fortsatt intravenös tillförsel av Intralipid och glukos samt tillägg av aminosyror motsvarande 0,4 g protein/kg och dygn.

Dag 5 visade datortomografi av hjärnan ett utbrett hjärnödem. Ammonium i plasma höll sig kring 50 µmol/l, det vill säga acceptabelt normalt. Bestämning av aminosyror i plasma samt orotsyra i urinen visade att patienten hade en defekt i sitt ornitintranskarbamoylas (så kallad OTC-brist, se Figur 1). Detta är en X-bundet nedärvd sjukdom, och diagnosen verifierades senare med mutationsanalys.

Patienten överlevde men har fått utbredda hjärnskador. Vid samtal med anhöriga visade det sig att han hade haft kramper som liten och en del skolsvårigheter. Han hade varit väsentligen frisk men under de senaste veckorna varit personlighetsförändrad och haft huvudvärk. Under veckan före ankomsten till sjukhus hade han ibland tett sig ostadig och vinglig. Han har aldrig varit medvetslös tidigare i livet.

Patienten hade ett förlopp som är klassiskt för en ureacykeldefekt med sen debut. Huvudvärk, illamående, psykiska symtom och ataxi är vanligt vid viss ammoniakintoxikation. Vid svår ammoniakintoxikation fick patienten medvetandepåverkan och hyperventilation på grund av en central påverkan på andningscentrum. Snabb riktad behandling är av yttersta vikt. Ju högre ammoniaknivå och ju längre exponering, desto större risk för hjärnskada. I detta fall är duodenalblödningen med proteinbelastning och katabolism sannolikt förklaringen till att kapaciteten i ornitintranskarbamoylaset inte räckte till.  

Fall 2

Fallet rör en 32-årig man som inkom akut efter ett krampanfall i hemmet. Han var vid ankomsten medtagen men hämtade sig snabbt spontant. Infektionsprov, blodstatus, transaminaser och en datortomografi av hjärnan visade inga avvikelser. Han var sammanboende och arbetade som affärsbiträde, och paret hade inga barn. Det framkom att patienten hade haft inlärningssvårigheter i skolan och svårt med kamratkontakter. I släkten fanns ingen med krampsjukdom eller liknande problem och patienten hade två helt friska syskon.

Patienten hade inte utretts medicinskt tidigare och därför togs nu bland annat en metabol screening med bestämning av aminosyror i plasma och organiska syror i urinen. Plasmaaminosyror visade en sänkt koncentration av metionin, 13 µmol/l (ref 15-30 µmol/l). Analys av organiska syror var utan anmärkning.  En rubbning i omsättningen av homocystein misstänktes och man kartlade detta genom bestämning av homocystein, metionin, metylmalonat, kobalamin och folat (se Figur 2). Homocystein var 75 µmol/l (referensintervall 5–16 µmol/l) och metionin åter lågt (14 µmol/l). Övriga parametrar låg gott och väl inom normalområdet.  

Den fortsatta utredningen med enzymbestämning i fibroblaster odlade från en hudbiopsi visade att patienten hade en nedsatt aktivitet i enzymet metylentetrahydrofolatreduktas (MTHFR), vilket verifierades med mutationsanalys. I denna gen finns två poly­morfier som är mycket vanliga och förekommer i homozygot form hos cirka 10 procent av befolkningen. Dessa polymorfier ger måttligt förhöjt homocystein vid folatbrist. Den aktuella patienten hade dock två allvarligare mutationer ärvda från respektive förälder.

Defekten resulterar i brist på S-adenosylmetionin som är metylgruppsdonator i en rad syntesvägar bland annat för uppbyggnad av myelin och i metyleringen av DNA. Patienten behandlades med tillskott av B12, folat samt betain. Med hjälp av leverenzymet betain-homocysteinmetyltransferas kan betain donera en metylgrupp till homocystein varvid metionin bildas via denna alternativa väg (Figur 2). Med denna behandling låg metioninnivån hos patienten i mitten av normalområdet medan homocystein fortfarande var förhöjt (cirka 25–55 µmol/l). Han behandlades även med antiepileptika och mådde sedan betydligt bättre än tidigare. Hans kognitiva svårigheter kvarstår dock i dag.

Fall 3

Fallet rör en 28-årig kvinna som inkom akut på grund av huvudvärk och domningar i ena kroppshalvan. En datortomografi av hjärnan visade en sinustrombos i sinus transversus både på höger och vänster sida. Behandling med heparininfusion samt warfarin påbörjades. Patienten var sammanboende och arbetade som ekonom. Hon hade inte haft några speciella sjukdomar tidigare under livet och det fanns ingen hereditet för tromboembolisk sjukdom. 

På avdelningen kontrollerades P-homocystein som var kraftigt förhöjt (387 µmol/l) medan nivåerna av kobalamin och folsyra var normala. Tyvärr blev fortsatt metabol utredning fördröjd, och patienten utvecklade under tiden en depression som krävde inneliggande vård men förbättrades efter att antidepressiv medicinering påbörjats. Kompletterande utredning visade fortsatt kraftigt förhöjda nivåer av homocystein liksom kraftigt förhöjt metionin, medan nivåerna av metylmalonat var normala. Detta är förenligt med en defekt i enzymet cystationin-β-syntas (CBS) vilket leder till ackumulering av både homocystein och metionin. Höga homocysteinnivåer leder till ökad risk för tromboembolisk sjukdom och det är också vanligare med depressioner hos dessa patienter. Genetisk diagnostik bekräftade att patienten var homozygot för en vanlig punktmutation i CBS-genen som leder till aminosyrautbytet Ile278Thr. Denna enzymvariant har viss restaktivitet, och genom att behandla med höga doser av enzymets kofaktor pyridoxin (vitamin B6) kan enzymfunktionen delvis återställas, varvid nivåerna av homocystein och metionin till stor del normaliseras. Patienten hade också utvecklat dimsyn som tolkats som en biverkan till den antidepressiva medicineringen. En bedömning av ögonläkare visade dock att hon hade en partiell lins­luxation, vilket är en vanlig komplikation då homocystein reagerar med fibrillin som är en viktig komponent i upphängningen av linsen.

Sammantaget hade patienten en så kallad B6-svarande homocystinuri. Hon behandlas nu med 480 mg pyridoxin dagligen och har näst intill normaliserade nivåer av homocystein och metionin. Efter några månader arbetade hon åter heltid, och både warfarin och den antidepressiva medicinen har kunnat seponeras.

 

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.

Fakta 1. Indelning av medfödda metabola sjukdomar

1. Omsättning av »små molekyler«: kolhydrater, fett, aminosyror, porfyriner, nukleotider, vitaminer, kofaktorer

2. Mitokondriella sjukdomar

3. Lysosomala sjukdomar

4. Peroxisomala sjukdomar

5. Membrantransportdefekter

Fakta 2. Utredning och behandling av metabola sjukdomar 

Hos patienter med en avvikande kognitiv utveckling eller atypiska psykiska symtom bör man misstänka att en ovanlig medfödd metabol sjukdom kan orsaka symtombilden. Man bör åtminstone göra en metabol screening med bestämning av homocystein, aminosyror och ammonium i plasma samt organiska syror i urinen (se Tabell 1). Prov bör tas fastande på morgonen. 

Vid akut påkommen medvetanderubbning där inte annan förklaring finns bör prov tas skyndsamt och man bör därefter snarast påbörja behandling mot förmodad metabol sjukdom. Principerna för behandlingen är att bryta katabolismen och inte tillföra de ämnen (dvs protein och fett) som inte kan brytas ned. Starta direkt intravenös tillförsel av tioprocentig glukoslösning (med elektrolyter) i en infusions­takt motsvarande 3 000 ml/dygn. Målsättningen är att hålla P-glukos strax över referens­intervallet för att upprätthålla ett endogent insulinpåslag och därmed motverka katabolism. Korrigera också eventuella elektrolytrubbningar och acidos. 

Fortsatt behandling styrs utifrån laboratorieresultaten och man bör snarast samråda med kollega som är van att handlägga dessa sjukdomar. 

En effektiv behandling finns ofta, men den måste påbörjas skyndsamt för att undvika permanenta hjärnskador och skador på andra organ.

Referenser

  1. von Döbeln U, Sardh E. Ärftliga metabola sjukdomar. I: Werner S, redaktör. Endokrinologi. Stockholm: Liber; 2015. pp. 464-81.
  2. Nordenström A, von Döbeln U. Metabola sjukdomar. I: Norgren S, Ludvigsson J, Norman M, redaktörer. Akut pediatrik. Stockholm: Liber; 2010. p. 123-31.
  3. Socialstyrelsen. Ovanliga diagnoser. http://www.socialstyrelsen.se/ovanligadiagnoser
  4. Online Mendelian Inheritance in Man. An online catalog of human genes and genetic disorders. http://omim.org
  5. GeneReviews. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116/
  6. Karolinska universitetssjukhuset. PKU-provet. http://karolinska.se/pku

Summary

Inherited metabolic diseases usually present in the neonatal period or before school age. A growing portion of the disorders can be treated successfully, and an increasing number of patients are now treated in adult medicine. Several of the disorders also exist as attenuated variants without distinct symptoms in childhood. They can present as an acute onset event during meta­bolic stress in adulthood. We describe three patients with acute clinical decompensation in adulthood with severe sequelae and propose investigations to help diagnose such patients. One patient was unconscious from ammonia intoxication and developed severe neurological sequelae because of a defect in the urea cycle. A second patient had seizures caused by a defect in the conversion of homocysteine to methionine, resulting in lack of S-adenosylmethionine. A third patient had a stroke and grossly elevated homocysteine caused by undiagnosed homocystinuria. Recently there have been dramatic improvements in diagnostic methods, and new therapies are continuously being developed. Knowledge of these disorders is therefore of increasing importance also in adult medicine.

Kommentarer (1)

  • Bestämning av homocystein är ett måste vid sinustrombos hos unga!

    2016-02-02 11:09 | Tack för intressant artikel där fallbeskrivningarna 2 och 3 rör min tidigare homocysteinforskning (Google: Lars Brattström - Google Scholar Citations). Jag har varit konsulterad i 3 tidigare svenska fall där just sinustrombos varit den första kliniska manifestationen av homocystinuri på grund av CBS-brist. De tre var unga män med homocysteinnivåer >300 µmol/l som alla svarade bra på behandling med högdos pyridoxin ledande till en nära normalisering av nivåerna som i fallbeskrivningen nr 3. Sådan behandling har visat sig kraftigt reducera risken för nya tromboemboliska episoder (1). Även vid homocystinurier på grund av MTHFR-brist som i fallbeskrivning nr 2 och vid enzymbrister som drabbar syntesen av metylkobalamin tycks risken för tromboembolism vara förhöjd (2). Venösa tromboser är vanligare än arteriella. Sinustrombos är sannolikt den vanligaste orsaken till stroke. På den arteriella sidan har obduktioner visat successivt pålagrade murala tromber som kan leda till sekundära arteriosklerotiska kärlväggsförändringar (2). Bestämning av homocystein i plasma är idag en billig analys som bör utföras vid stroke hos unga och alltid vid fall av sinustrombos. Referenser: 1. Wilcken DEL, Wilcken B. The natural history of vascular disease in homocystinuria and the effects of treatment. J Inher Metab Dis 1997;20:295-300. 2. Brattström L, Wilcken DEL. Homocysteine and cardiovascular disease: cause or effect? Am J Clin Nutr 2000;72(2):315-323.

    Lars Brattström, Docent, Pensionär

    Jäv:

Kommentera

Kommentera

Flera läkare missade diagnos – IVO pekar på kunskapsbrist

Patientsäkerhet | Flera av varandra oberoende läkare missade temporalisarterit (TA) hos en patient, vilket ledde till att patienten förlorade synen på ena ögat. I sin kritik menar IVO att det tyder på »generell brist på kunskap om TA« inom sjukvårdsorganisationen. () 29 AUG 2016

Två inriktningar på förslag
för arbetet med jämlik hälsa

Nyheter | Kommissionen för jämlik hälsa har i uppdrag att lämna förslag som kan bidra till att minska hälsoklyftorna i samhället. I sitt första delbetänkande, som lämnas till statsrådet Gabriel Wikström i dag, har den identifierat två inriktningar av förslag som kan åstadkomma detta. () 29 AUG 2016

Annons Annons
bild

Läkarförbundet har läst »Effektiv vård« – men har inte förstått

Debatt | Läkarförbundets ordförande drar helt fel slutsatser av en statlig utredning. Det finns resurser till primärvården, men de måste omfördelas från sjukhusvården, skriver läkaren Håkan Borg. () 29 AUG 2016

bild

Läkarförbundet i replik till Håkan Borg: »Vi har läst, för-
stått och deltagit som experter i utredningen«

Debatt | Läkarförbundet är den aktör som mest enträget driver en stärkt primärvård till hela befolkningen, skriver Heidi Stensmyren, Karin Båtelson och Ove Andersson i en replik till Håkan Borg. () 29 AUG 2016

Skenande kostnader för förbrukningsvaror i SLL

Nyheter | Kostnaderna för förbrukningsmaterial inom vården i Stockholms läns landsting skenar. Efter ett år uppgår de till nästan hela beloppet för femårsperioden. Det rapporterar SVT. () 29 AUG 2016

Kliniker brister vid bältning

Patientsäkerhet | Inspektionen för vård och omsorg, IVO, har nyligen konstaterat brister vid tre psykiatriska kliniker i ärenden som rör fastspänning med bälte. I ett fall spändes patienten fast i drygt åtta dygn utan att förnyade bedömningar gjordes inom gränsen på fyra timmar. () 26 AUG 2016

Nya råd ska förebygga kikhosta

Nyheter | Tre nya rekommendationer från Folkhälsomyndigheten till hälso- och sjukvården ska stärka åtgärderna mot kikhosta och förebygga svåra fall bland spädbarn. () 26 AUG 2016

bild

Ny plan mot narkotikadödlighet

Nyheter | Socialstyrelsen ska föreslå en åtgärdsplan med inriktning att motverka narkotikarelaterad dödlighet. () 26 AUG 2016

Kalcium kan öka risk för demens

Nya rön | Kvinnor som behandlades med kalciumtillskott hade dubbelt så hög risk att utveckla demens, jämfört med kvinnor som inte tog kalciumtillskott, enligt en studie i Neurology. (1 kommentar) 26 AUG 2016

bild

Missbruk, arbete, övergrepp – och vård – i »en av årets viktigaste böcker«

Recension | Novellsamlingen »Handbok för städerskor« är sjukvårdsaktuell skönlitteratur även i Sverige, trots att berättelserna utspelar sig i Amerika ett antal år tillbaka i tiden. Påpekar recensenten. () 26 AUG 2016

Proposition om donation på väg

Nyheter | En proposition om organdonation planeras att överlämnas till riksdagen under 2017. Det säger sjukvårdsminister Gabriel Wikström i sitt svar på en skriftlig fråga från Johan Hultberg (M). () 26 AUG 2016

Ännu ett visslarpris till KI-läkarna

Nyheter | De fyra läkare som anmälde kirurgen Paolo Macchiarini för forskningsfusk har fått ett pris för sitt agerande som visselblåsare av Svensk kirurgisk förening. (2 kommentarer) 25 AUG 2016

Hela musiken kräver hela hjärnan

Recension | I boken »Hemisfärernas musik« får läsaren en redovisning av neuroforskning om musik och de delvis motsägelsefulla slutsatserna som olika studier kommer fram till Författaren är en både kliniskt och akademiskt verksam neurolog men också en välutbildad amatörmusiker. »Hela musiken kräver hela hjärnan« är en av insikterna han förmedlar. () 25 AUG 2016

Apropå! Psykologer bör kunna sköta sjukskrivningar

Debatt | Bedömning av arbetsförmåga – och därmed sjukskrivningar av patienter med psykisk ohälsa utan farmakologisk behandling – bör kunna delegeras till psykologer och psykoterapeuter, skriver blivande allmänläkaren Faraidoun Moradi. (14 kommentarer) 25 AUG 2016

Välskriven lärobok anpassad för svensk sjukvård

Recension | Läroboken »Gastroenterologi och hepatologi« är kortfattad men anpassad till den svenska hälso- och sjukvården. Väl värd att läsas av studenter och yngre läkare, skriver Läkartidningens anmälare.  () 25 AUG 2016

Avloppsvatten ska renas från rester av läkemedel med hjälp av enzymer

Nyheter | Akademiska sjukhuset i Uppsala blir först i världen att testa enzymrening av avloppsvatten i verklig miljö. () 25 AUG 2016

Jobb i fokus

134 lediga jobb på

Annonser
Annons Annons
Annons
Annons
Annons Annons Annons Annons Annons Annons