Nya läkemedel kan ge förlängd livslängd, ökad livskvalitet och minskade sjukskrivningar jämfört med etablerade behandlingsalternativ. Information om hur nya läkemedel fungerar och hur de används i klinisk vardag är dock ofta begränsad. En viktig källa till information om läkemedels effektivitet är de nationella kvalitetsregistren.

Vikten av att mäta i klinisk vardag

Randomiserade kliniska prövningar (RCT) skapar genom experimentell design och hög intern validitet förutsättningar för att mäta effekt, dvs huruvida ett läkemedel kan fungera. Väldesignade och väl genomförda observationsstudier har god extern validitet, vilket gör dem generaliserbara till en bredare patientpopulation än resultat från RCT [1]. Observationsstudier kan bidra med kompletterande kunskap om effektivitet, dvs hur läkemedel fungerar i klinisk vardag. Studier av effektivitet är viktiga för att se till att sjukvårdens begränsade resurser används på bästa möjliga sätt. 

Det finns flera anledningar till att läkemedel och medicinska teknologier inte fungerar likadant i klinisk vardag som i RCT. För det första skiljer sig patienterna i »verkligheten« från dem som inkluderas i RCT. I klinisk praxis är patienterna ofta äldre, har samsjuklighet eller ovanliga kliniska symtom. Ett läkemedels effektivitet kan också påverkas av dels att läkare individualiserar behandlingen för en patient genom att anpassa dosen, dels patientens följsamhet till läkarens ordination. 

En annan påverkande faktor är s k indikationsglidning, dvs förskrivning till en annan patientgrupp än den som är avsedd i indikationen. 

Det finns således flera faktorer som kan påverka ett läkemedels effektivitet när det används utanför den strikt protokollstyrda experimentella situationen i RCT. Dessutom jämförs i RCT ofta läkemedel med placebo och inte med det behandlingsalternativ som är relevant i klinisk praxis. 

Det är därför viktigt att också analysera och jämföra utfall av olika läkemedelsbehandlingar i observationsdata. Kvalitetsregister möjliggör observationsstudier om hur läkemedel fungerar och används i klinisk vardag.

Effektivitet – att maximera hälsa 

Effektivitet innebär att sjukvården maximerar hälsoutfallet givet en viss mängd resurser. I en tidig implementeringsfas av ett nytt läkemedel, såsom av biologisk systemisk behandling för psoriasis, kan vi förvänta oss att den nya teknologin anammas i olika takt i olika delar av landet, på olika kliniker och av olika enskilda läkare. Läkemedlet används därför initialt inte på ett så effektivt sätt som möjligt för att maximera hälsan. I den tidiga implementeringsfasen kan osäkerhet och brist på erfarenhet av läkemedlets effekter i klinisk praxis leda till en för försiktig förskrivning i vissa fall, men också till en alltför hög förskrivning i andra fall.

Kvalitetsregister innehåller ofta ett flertal mått, både kliniska mått på sjukdomens svårighetsgrad och patientrapporterade utfallsmått (PROM; patient reported outcome measures) som speglar patientens perspektiv på sjukdomen. Patientrapporterade utfallsmått kan vara sjukdomsspecifika eller generiska. 

Generiska livskvalitetsmått beskriver allmängiltiga dimensioner av hälsa, t ex smärta, oro och funktion, och möjliggör därför jämförelser av medicinska teknologier vilket underlättar prioriteringar mellan olika sjukdomsområden och patientpopulationer. EQ-5D är ett generiskt livskvalitetsmått som kan räknas om till kvalitetsjusterade levnadsår (QALY) [2]. Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV) efterfrågar QALY i hälsoekonomiska utvärderingar när de fattar beslut om subvention av nya läkemedel i Sverige.

Exempel från behandling av psoriasis

PsoReg, det nationella kvalitetsregistret för systemisk behandling av psoriasis, är ett exempel på ett register som kan användas för att undersöka läkemedelseffektivitet i klinisk praxis. Registret startades 2006 med det primära ändamålet att genomföra en systematisk uppföljning av biologiska systemiska behandlingar som introducerades för psoriasis 2004. Indikationen för biologisk systemisk behandling i Sverige är måttlig till svår plackpsoriasis hos patienter som inte svarat på, har kontraindikationer för eller är intoleranta mot andra systemiska behandlingar [3]. 

Till skillnad från de flesta internationella register för uppföljning av biologisk systemisk behandling för psoriasis [4] omfattar PsoReg också konventionella systemiska behandlingar, mestadels metotrexat, vilket möjliggör studier av relevanta behandlingsalternativ i klinisk praxis. 

PsoReg innehåller det kliniska måttet Psoriasis area and severity index (PASI) [5], det dermatologispecifika livskvalitetsmåttet Dermatology life quality index (DLQI) [6] och det generiska EQ-5D [7]. Måttlig till svår psoriasis definieras vanligtvis som PASI >10 och/eller DLQI >10.

En studie baserad på data insamlade från PsoReg under 2006–2011 undersökte hur stora livskvalitetsvinster patienter hade av biologisk systemisk behandling [8, 9]. Studien inkluderade 267 biologiskt behandlingsnaiva patienter som hade mätvärden på EQ-5D, DLQI och PASI före och efter insättning av den första biologiska systemiska behandlingen. Hälsoprofilen i EQ-5D räknades om till ett indexvärde [10]. En fjärdedel av dessa patienter uppfyllde inte kriteriet för måttlig till svår psoriasis när de förskrevs biologiskt läkemedel, vilket kan tolkas som ett tecken på indikationsglidning. Studien visade att patienter som inte uppfyllt kriteriet i genomsnitt hade lägre livskvalitetsvinster (medelförändring i EQ-5D 0,03) av behandlingen än de patienter som uppfyllde kriteriet för måttlig till svår psoriasis (medelförändring i EQ-5D 0,14) [8]. Detta kan jämföras med RCT som beräknat effekter motsvarande 0,12–0,21 [11-13].

Resultat från PsoReg visar också att det finns konventionellt systemiskt behandlade patienter som uppfyllt kriteriet för måttlig till svår psoriasis utan att ha fått biologisk systemisk behandling. Av de konventionellt systemiskt behandlade patienterna som hade minst två registreringar i PsoReg (n = 1 661) hade cirka en fjärdedel uppfyllt kriteriet för måttlig till svår psoriasis vid det näst sista besöket. Majoriteten av dessa hade svarat på den konventionella behandlingen vid uppföljning, men ca 10 procent (n = 159) uppfyllde fortfarande kriteriet för måttlig till svår psoriasis vid det sista registrerade besöket, och svarade därmed dåligt på den konventionella systemiska behandlingen. 

Den genomsnittliga effekten av alternativ behandling med biologiska systemiska läkemedel skattades genom att matcha denna subgrupp med biologiskt behandlade patienter med liknande patientkarakteristika och svårighetsgrad i PASI och DLQI. Patientgrupperna matchades med »propensity scores« (benägenheten att behandlas med det ena eller det andra läkemedlet) [14]. Propensity scores används för att reducera påverkan av förväxlingsfaktorer, vilka annars riskerar att snedvrida resultat i observationsstudier [15, 16]. 

Behandlingseffekten av biologiska systemiska läkemedel skulle enligt skattningarna vara i genomsnitt 0,15  EQ-5D, under antagandet att patienterna i denna subgrupp skulle svara på ett liknande sätt som de matchade  biologiskt behandlade patienterna. Resultaten pekar följaktligen på att det finns konventionellt systemiskt behandlade patienter som skulle dra nytta av biologisk systemisk behandling.

Ökad effektivitet genom omfördelning av resurser

Det finns potential för förbättrad effektivitet genom att optimera fördelningen av de biologiska systemiska behandlingarna från lindrigare fall till de måttligt svåra och svåra fallen. Eftersom dagens allokering av systemiska behandlingar mellan psoriasispatienter inte är optimal, kan hälsan endast maximeras till en viss nivå. Genom att fördela de biologiska systemiska behandlingarna till de patienter som har den största potentiella nyttan skulle den möjliga produktionsfronten kunna öka till en högre hälsonivå. Detta skulle innebära en ökad hälsonivå för samma mängd insatser och inom samma budget. 

Figur 1 illustrerar en omfördelning av behandlingar mellan patienter. Med en sådan omfördelning skulle patienter som uppfyller kriteriet måttlig till svår psoriasis på gruppnivå vinna mer hälsa än vad de som inte uppfyller kriteriet skulle förlora. 

Såväl över- som underbehandling 

Huruvida patienter ska betraktas som över- eller underbehandlade med ett läkemedel beror på samhällets betalningsvilja. I Sverige finns ingen explicit gräns för vad en QALY får kosta, men enligt beslut av TLV och prioriteringar enligt Socialstyrelsens nationella riktlinjer är gränsen kring 1 miljon kronor per QALY [17, 18]. I dag kostar biologisk behandling ca 130 000 kronor per patient och år och konventionell systemisk behandling ca 1 000 kronor per patient och år. Detta innebär att biologisk behandling är mer kostnadseffektiv, dvs ger större livskvalitetsvinster i förhållande till kostnader, för de patienter som uppfyller kriteriet för måttlig till svår psoriasis än för patienter med lägre poäng på skattningsskalorna PASI och DLQI. 

Vid antagandet att effektiviteten är konstant över ett år blir kostnaden per QALY ca 1 miljon kronor för patienter som uppfyllde kriteriet för måttlig till svår psoriasis, och högre (ca 4 miljoner kronor per QALY) vid behandling av den grupp som inte uppfyllde kriteriet. Denna beräkning är dock en partiell analys såtillvida att endast läkemedelskostnaden beaktas. De möjliga minskningar av andra kostnader i sjukvården som förbättrad hälsa och livskvalitet eller ökat arbetsdeltagande kan ge har inte värderats.

En begränsning med studierna är att det saknas uppgifter i PsoReg om huruvida patienter hade kontraindikationer för eller var intoleranta mot konventionell systemisk behandling. Dessutom finns det i klinisk vardag, till skillnad från i RCT, ingen fördefinierad behandlingsfri period av andra läkemedel före insättning av det biologiska läkemedlet. Dessa faktorer gör att det kan finnas förklaringar till varför vissa patienter fått tillgång till biologiska behandlingar, trots att de inte uppfyllt kriteriet för måttlig till svår psoriasis. Studierna visar emellertid att det på gruppnivå förekommer såväl över- som underbehandling med biologiska läkemedel i svensk klinisk praxis. 

Fördelning av behandling kan optimeras

Studier baserade på kvalitetsregister kan ge information och svara på frågor som är svåra eller omöjliga att besvara med RCT. Kvalitetsregister möjliggör studier som följer upp hur läkemedel används i klinisk praxis, vilket kan ge kunskap om hur läkemedel genererar högst nytta. Väldesignade och väl genomförda registerstudier kan jämföra effektiviteten av nya behandlingar och standardbehandlingar. Genom att undersöka vilka patientgrupper som har störst nytta av ett läkemedel kan man optimera fördelningen av behandlingar för olika patientgrupper och öka den totala hälsan i befolkningen.

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Ulf Persson och Katarina Steen Carlsson är anställda på IHE. Jenny Norlin anställdes på Leo Pharma A/S efter studiens genomförande; hon hade dessförinnan en doktorandtjänst vid Umeå universitet/IHE. Abbvie, Jansen Cilag, Leo Pharma och Pfizer har gemensamt bidragit till finansiering av doktorandtjänsten.