Basalcellscancer, även kallat basaliom, är den vanligaste cancerformen i huden. I Sverige drabbas över 35 000 personer varje år. Antalet fall per år ökar kontinuerligt, vilket medför ökade krav på sjukvården [1]. Ökningen har setts sedan 1970-talet [2], och beror sannolikt dels på stigande ålder i populationen med större ackumulerad solskada, dels på ändrade solvanor.

Basalcellscancer är en typ av hudcancer som växer mycket långsamt. Den har vanligen inte förmåga att bilda dottertumörer (endast ca 1:1000 tumörer metastaserar) [3]  eller orsaka död, men kan förstöra vävnaden där den växer med stora, svårläkta sår som följd. Sjukdomen är sällsynt hos ungdomar och medelålders personer. Risken att få basalcellscancer ökar med stigande ålder, och medelåldern vid insjuknandet är 70 år. 15 procent av befolkningen beräknas utveckla basalcellscancer före 75 års ålder. Tumören är lika vanlig bland kvinnor som bland män. Många patienter får mer än en basalcellscancer. Förekomsten varierar geografiskt, med högst incidens i södra Sverige. Tumörerna är vanligast förekommande på huvudet och halsen, speciellt i ansiktet och på öronen där exponeringen för solens UV-strålar är som störst [1].

Den vanligaste histologiska typen är den lågaggressiva, nodulära formen, följt av den medelaggressiva infiltrativa formen. Mer ovanlig är basalcellscancer med ett diffust och mycket svåravgränsat ärrliknande växtsätt, s k morfea-basalcellscancer. Ytligt växande (superficiell) basalcellscancer är den vanligast förekommande typen på bål och extremiteter.

Flertalet fall excideras utan svårigheter. Minimalt destruktiva behandlingstekniker med skrapning och frysning med flytande kväve kan användas vid mindre och väl definierad basalcellscancer. Ofta behövs dock mer avancerade operationer som kräver rekonstruktiv kirurgi. Det gäller speciellt vid större basalcellscancer med infiltrativt växtsätt, särskilt på öron, kring ögon och på näsan. Lokala recidiv förekommer i inte obetydlig utsträckning. Reexcision löser uppgiften i de flesta fall. Oftast blir ärren obetydliga, men det förekommer att vävnadsdefekten är vanprydande med kosmetiska/psykosociala men för patienten. Ibland krävs excisioner med peroperativ histopatologisk kontroll i flera seanser, s k Mohs’ kirurgi, för att på ett vävnadssparande sätt uppnå radikalitet. Detta gäller särskilt efter recidiv på näsan och vid ögonnära basalcellscancer.

Det finns också icke kirurgiska behandlingar med topikala substanser. Lokal behandling med imikvimod (Aldara) uppreglerar immunaktiviteten kraftigt kring tumören och krymper den [4]. Fotodynamisk behandling utnyttjar absorption av alfa-aminolevulinsyra (ALA) i tumörvävnaden, vilken metaboliseras till protoporfyrin IX och leder till selektivt hög fototoxisk aktivitet i tumören, som sedan belyses med starkt ljus [4]. I ett litet antal fall växer basalcellscancern på ett sådant sätt att tumören inte längre är åtkomlig för kirurgi. Den kan då ofta behandlas med radioterapi. Recidiv efter strålbehandling är mycket svårbemästrade [5].

Ögonnära basalcellscancer kan växa in i ögonhålan. Den kräver då mycket komplicerad kirurgi och kan leda till förlust av ögat/synen. Ett mindre antal patienter får ständigt nya basaliom. Det kan bero på svårt solskadad hud eller ärftliga genetiska defekter, t ex basalcellsnevussyndrom (Gorlins syndrom) [6]. I regel är varje enskild tumör åtkomlig för behandling, men patienterna kan drabbas av multipla tumörer som leder till »kirurgisk utmattning«, dvs de har svårt att orka med kirurgi i den omfattning som behövs. I mycket sällsynta fall ses metastaserande basalcellscancer. Det är extremt ovanligt, totalt ca 300 fall har rapporterats i litteraturen [7]. De vanligaste metastaslokalerna är lymfkörtlar, lungor, lever och skelett [8]. När metastasering väl inträffat kan överlevnaden hos vissa patienter vara kort, och standardbehandling saknas.

Ny målriktad terapi prövas i studier

För de olika svårbemästrade varianterna av basalcellscancer har det hittills inte funnits någon bra behandling. För flera cancertyper har målriktade terapier utvecklats som utnyttjar kunskaper om störningar i signalvägar som är viktiga för tumörernas tillväxt. Detta gäller inte minst för melanom, där en muterad signalväg är mycket vanlig (RAS-RAF-MAPK). Blockering av denna signalväg ger bra behandlingseffekt vid metastaserad sjukdom [9, 10]. Ny målriktad terapi för basalcellscancer har nyligen prövats i studier. Behandlingen bygger på att den s k Sonic hedgehog-signaleringskaskaden är muterad i tumörceller. Signaleringskaskaden finns hos alla djur, från bananfluga till människa, och är extremt viktig under fosterutvecklingen (11). Hos männsikan är förändringar i signaleringskaskaden i vuxen ålder förknippat med cancerutveckling, t ex vid basalcells-, bröst-, kolon- och pankreascancer.

Normalt fungerar kaskaden så att hedgehog-liganden i extracellulärrummet binder till Pathced (PTCH1), en transmembranreceptor på cellytan. När detta sker bortfaller den inhibitoriska effekten av PTCH1 på Smoothened (SMO), ett transmembranprotein som tillhör G-proteinreceptorfamiljen. Signaltransduktion via SMO stimuleras, vilket via en serie av interagerande proteiner, bl a »suppressor of fused« (SUFU) leder till aktivering av GLI-transkriptionsfaktorer och aktivering av hedgehog-målgener, av vilka många är involverade i proliferation, överlevnad och differentiering (Figur 1). Det är sedan tidigare känt att det finns nedärvda mutationer (s k germline) i Sonic hedgehog signaleringskaskaden hos personer med Gorlins syndrom (hereditärt basalcellsnevussyndrom). Hos dessa individer finns ärftliga mutationer i PTCH1-genen som leder till ligandoberoende aktivering av SMO och därmed ökad aktivitet i kaskaden [12].

Patientfall 1.

Fall 1 gäller en 62-årig man som haft recidiverande basalcellscancer, typ II, på skalpen sedan 1990-talet. Mannen har opererats upprepade gånger med stora excisioner och täckande delhudstransplantat.

År 2003 planerade man för Mohs’ kirurgi, men ingreppet skulle bli mycket omfattande och patienten ville skjuta på operationen. I stället gavs imikvimodkräm (Aldara) som preoperativ adjuvant behandling. Behandlingen var framgångsrikt, med regress av tumör och sårbildning.

Patienten valde därefter att fortsätta att avvakta med ytterligare kirurgi. Han behandlades med kyrettage och kryoterapi i flera omgångar.

Patientens tillstånd diskuterades på multidiciplinär konferens på Karolinska sjukhuset, Solna. I första hand diskuterades excision av stora delar av skalpen med transplantat eller strålbehandling, vilket patienten avböjde. Patienten reagerade dock alltmer negativt på Aldara­behandlingen. Han fick påtagliga lokala symtom, och även allmänsymtom och nedsatt humör. Behandlingen blev alltmer ohållbar eftersom den påverkade patientens livskvalitet negativt. Patienten hade trots sin stora lokalt avancerade basalcellscancer gott allmäntillstånd.

I juli 2011 inkluderades patienten i STEVIE-studien och påbörjade behandling med vismodegib 150 mg × 1. I början av november var skalpen i stort sett läkt och för ögat fri från basalcellscancer, bortsett från en smärre krusta i ena laterala kanten, vilken inte längre kunde observeras i februari 2012. Patienten behandlades fortfarande i mars 2013. Han upplevde då inga allvarliga biverkningar bortsett från nattlig vadkramp, som kuperades väl med kinin.

Nyligen har molekylära och genetiska studier visat att nästan alla sporadiska basaliom även har förvärvade mutationer i denna kaskad [13, 14]. Två mutationer som vanligen återfinns i basalcellscancer resulterar i antingen inaktivering av PTCH1 eller aktivering av SMO-proteinet. I båda fallen leder det till okontrollerad aktivering av Sonic hedgehog-signaleringskaskaden, trots avsaknad av hedgehog-liganden [15]. Utveckling av läkemedel som påverkar Sonic hedgehog-signaleringskaskaden har gjort det möjligt att behandla personer med avancerad eller metastaserande basalcellscancer. Vismodegib är en liten antagonistisk molekyl som verkar genom att binda till och inhibera SMO och därmed förhindra nedströms signalering. Flera studier med vismodegib har påvisat effekt mot basalcellscancer. I en fas I-studie sågs terapieffekter vid både metastaserad och lokalt avancerad basalcellscancer, med objektiva tumörsvar hos 55 procent av tumörerna [16]. Flera efterföljande fas II-studier har gjorts där har man studerat vismodegib både vid Gorlins syndrom och vid avancerad basalcellscancer.I en dubbelblindad placebokontrollerad studie av patienter med Gorlins syndrom undersöktes dels om vismodegib kunde förhindra uppkomsten av ny basalcellscancer, dels om det kunde ge en minskning av basalcellscancer som redan uppkommit. Läkemedlets säkerhet/tolerabilitet studerades också.

Man fann att vismodegib både förhindrade uppkomsten av ny basalcellscancer (patienter som behandlades med vismodegib utvecklade fem gånger färre basaliom jämfört med placebogruppen), och signifikant minskade storleken på basalcellscancer som fanns vid behandlingens början. Dock avslutade 28 procent av patienterna behandlingen innan den planerade 18-månadersbehandlingen genomförts pga biverkningar som smakförändring, muskelkramp, viktminskning, håravfall och depression. När vismodegib satts ut försvann biverkningarna helt men basalcellscancern återkom [17].

I en  fas II-multicenterstudie ingick patienter med avancerad basalcellscancer, lokalt avancerad basalcellscancer och metastaserad basalcellscancer. I studien undersöktes effekten av vismodegib på lokalt avancerad basalcellscancer och metastaserad basalcellscancer avseende responsfrekvens, duration av tumörsvar, progressionsfri överlevnad (och lokalt avancerad basalcellscancer), om påvisbar mikroskopisk basalcellscancer i biopsi efter avslutad behandling. Vismodegib minskade signifikant både lokalt avancerad basalcellscancer och metastaserad basalcellscancer. Medianen för progressionsfri överlevnad var 9,5 månader, och hos 66 procent av patienterna fanns ingen kvarvarande basalcellscancer i biopsimaterialet [18]. De positiva resultaten är av stor betydelse. För dessa patientgrupper finns obesvarade medicinska behov, och det saknas andra verksamma behandlingar.

Patientfall 2.

Fall 2 gäller en 57-årig tidigare frisk man som år 2007 fick svårläkta sår på ryggen. Han behandlades via primärvården med antibiotika. Under 2009 hade patienten kontakt med hudklinik och man konstaterade då multifokal basalcellscancer, med multipla lesioner spridda över huvud, hals, bål och övre extremiteter.

Patienten lades in på hudkliniken för att man skulle kunna behandla multipla tumörer samtidigt. Hög SR föranledde ­hematologisk utredning. Mb Waldenström diagnostiserades, vilken möjligen (genom immundefekt) varit predisponerande faktor i utveckling av multipla hudtumörer. Sedan dess har man successivt behandlat ytterligare ett stort antal basaliom med kyrettage, kryoterapi och excisioner.

Trots antibiotikaprofylax har patienten upprepade gånger utvecklat sårinfektioner efter ingrepp. Varje enskild lesion bedömdes i sig vara åtkomlig för kirurgi, men ytterligare ett 30-tal basaliom krävde behandlig, och patienten hade svårt att orka med de många ingreppen. Han drabbades av s k kirurgisk utmattning. Strålbehandling övervägdes som alternativ, men bedömdes inte lämplig pga ett stort antal spridda lesioner som skulle innebära mycket stora strålfält.

Patienten började med vismodegib 150 mg × 1 i oktober 2011. Redan efter den första 4-veckorscykeln sågs resultat i form av sårläkning och minskning av tumörerna.

Patienten hade inga påtagliga biverkningar utöver lättare vadkramp, som inte påverkade hans livskvalitet nämnvärt. I slutet av mars 2012 valde han ändå, trots ytterligare förbättring, att dra sig ur studien. Redan i slutet av maj 2012 kunde man observera att den större basalcellscancern proximalt på ryggen visade tendens till att återkomma.

Stor orandomiserad studie av hedgehog-hämmare

För att erbjuda fler patienter möjlighet till behandling med vismodegib, och för att ytterligare dokumentera effekten av och säkerheten hos läkemedlet, har en stor orandomiserad internationell studie initierats, STEVIE (SafeTy Events in VIsmodEgib). Studien inkluderar patienter med lokalt avancerad icke resekabel eller metastaserande basalcellscancer, samt patienter med Gorlin-syndrom. STEVIE startade 2011, den första patienten inkluderades i Stockholm i juni 2011, och i mitten av mars 2013 hade nästan 800 patienter inkluderats i världen. Deltagarna behandlas med 1 tablett vismodegib (150 mg) dagligen tills man antingen ser progress av sjukdomen, uttalad toxicitet eller att patienten av annan orsak drar sig ur studien.  STEVIE planeras fortgå tills vismodegib finns tillgängligt kommersiellt i respektive land. I Sverige pågår STEVIE i Stockholm och Lund. Vid kliniken för onkologi, Karolinska universitetssjukhuset, har 14 patienter inkluderats och man har sett goda behandlingsresultat hos nästan alla.

Vi har således hittills sett utmärkta resultat av behandling med vismodegib hos patienter med basalcellscancer, med eller utan Gorlins syndrom, där egentligen ingen alternativ behandling funnits. Dock förekommer biverkningar som gör att en del patienter slutar med behandlingen. Detta har väckt frågan om man kanske ska ge intermittent behandling i cykler, med uppehåll mellan behandlingsperioderna, vilket skulle kunna medföra att läkemedlet tolereras under längre tid. Ännu har dock endast kontinuerlig behandling studerats. Flera koncept för nya studier är därför aktuella. Förhoppningsvis kan de leda fram till kunskap om optimalt användande av läkemedlet, hantering av biverkningar och till att resistensmekanismer på sikt kan studeras. Dessutom är konceptet med hedgehog-hämmare på basalcellscancer uppmuntrande inför studier på andra tumörer med aktiverad hedgehog-signalering.

Genombrott för biologisk forskning

Det är tydligt att behandling med hedgehog-hämmare som vismodegib innebär ett genombrott. Biologisk forskning har lett fram till en ny och unik riktad terapi för patienter med allvarlig basalcellscancer, där det tidigare funnits begränsade behandlingsmöjligheter. Det har också återspeglats i tillströmningen av patienter. Sedan studien startade i juni 2011 har det internationellt, bortsett från USA, inkluderats betydligt fler patienter än beräknat. Dessutom blev läkemedlet i slutet av januari 2012 godkänt i USA för behandling av avancerad basalcellscancer under handelsnamnet Erivedge. Även i Sverige gick rekryteringen av patienter snabbt i början, och vi hoppas kunna fortsätta behandla patienter inom ramen för denna studie fram tills läkemedlet registreras även här.

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Maria Wolodarski är medprövare i klinisk prövning av vismodegib (STEVIE) samt har deltagit vid prövarmöte för studien i Paris, 2011. Johan Hansson är prövare i STEVIE.