Annons

Citeras som: Läkartidningen. 2014;111:CPP3 Läkartidningen 14/2014
Lakartidningen.se 2014-04-01

Bra läkemedel på fel plats kan påverka naturen och ge resistens

Mer avancerad teknologi vid reningsverken, miljöpremier och ökad press på läkemedelsindustrin kan minska den mängd läkemedel som når naturen – och risken för miljöpåverkan och resistensutveckling.

DG Joakim Larsson, professor i miljöfarmakologi, avdelningen för infektionssjukdomar, institutionen för biomedicin, Sahlgrenska akademin, Göteborg

joakim.larsson@fysiologi.gu.se

Christina Greko, laborator, enheten för djurhälsa och antibiotikafrågor, Statens veterinärmedicinska anstalt, Uppsala

Sammanfattat

Många läkemedel kommer ut i naturen via användning och exkretion samt vid utsläpp från tillverkningsindustrier.

Vissa av dessa läkemedel kan påverka t ex fisk redan vid mycket låga koncentrationer.

En del läkemedel återfinns i dricksvatten i mycket låga halter, men inget tyder på risker för direktpåverkan på människor.

Antibiotika i miljön kan leda till anrikning av resistenta miljöbakterier och risk för genöverföring till humanpatogener.

Incitamentsskapande åtgärder som leder till en begränsad exponering av mikrobiella samhällen för antibiotika är nödvändiga på flera områden.

Läkemedel räddar liv, minskar lidande och förebygger ohälsa för miljoner människor och djur varje dag. En framtid utan läkemedel är otänkbar för de flesta. Det är därför centralt att vi tillverkar och använder läkemedel på ett långsiktigt hållbart sätt, vilket inte bara innebär att patientnyttan optimeras, utan även att biverkningar bortom patienten hålls till ett minimum. Aktiva läkemedelssubstanser hamnar nämligen ganska ofta i miljöer utanför våra kroppar, där de kan ge oönskade effekter. 

I Sverige har vi ett väl utvecklat system för att samla in och destruera överblivna läkemedel. Dessutom förbränns våra hushållssopor i nästan alla kommuner, vilket minimerar risken att slängda läkemedel hamnar i naturen. Betydligt svårare är att begränsa utsläpp av aktiva substanser via urin och fekalier. Reningsverken är inte anpassade för att rena bort läkemedelsrester, som därför hamnar i vattendrag eller rötslam. Både slam från kommunala reningsverk och gödsel från djur sprids på jordar för att återföra näring till kretsloppet. Halterna som når miljön via exkretion är vanligen låga, i storleksordningen ng/l [1]. 

Läkemedel kan ge miljöeffekter

Många läkemedel är potenta och kan ge effekter även vid mycket låg exponering. Målmolekylerna för läkemedel är dessutom ofta konserverade i vilda arter. Därför är det inte förvånande att syntetiskt östrogen (etinylöstradiol) och gestagen (levonorgestrel) kan hämma fortplantningen hos fisk, vars hormonsystem till stor del liknar vårt. Att dessa effekter uppstår redan vid så låg exponering som runt 1 ng/l beror sannolikt också på en exceptionell förmåga hos dessa molekyler att biokoncentreras i fisk, som ju andas vatten. Nyligen lärde vi oss att bensodiazepinen oxazepam påverkar beteendet hos abborrar redan vid koncentrationer nära dem man finner i vissa svenska vattendrag [2].

Ibland blir en biverkan hos människa den huvudsakliga effekten hos en annan art. Den vitryggade gamen var tidigare en av världens vanligaste rovfåglar, men står i dag på randen till utrotning, då gamarnas njurfunktion slås ut efter exponering för diklofenak. I Indien och Pakistan, där gamarna lever, behandlas nötkreatur ofta med diklofenak, och rester av läkemedel finns ofta kvar i de kadaver som gamarna lever på. Diklofenak har förbjudits i området, men den illegala användningen är fortfarande omfattande [3].

Mycket små risker med läkemedel i dricksvatten

Många är oroade över att man finner läkemedel i vanligt kranvatten. Även i Sverige kan man ibland uppmäta något enstaka ng/l av en del särskilt stabila läkemedel, såsom tramadol och karbamazepin. Till dags dato har dock ingen kunnat påvisa någon betydande risk med läkemedel i dricksvatten. Exponeringen ligger vanligen minst 10 000 gånger lägre än terapeutiska doser, oftast betydligt lägre. 

Läkemedel må vara biologiskt aktiva molekyler, men doserna är extremt små, och jämfört med alla andra kemikalier har de genomgått en unikt rigorös säkerhetstestning. Vår kunskap kring effekter och biverkningar på människor är således mycket god. Man kan argumentera att en del läkemedel är kontraindicerade vid t ex graviditet, och för foster är därför osäkerheten något större. Vetenskapssamhällets sammantagna bedömning i dag är ändå att riskerna är försumbara.

Antibiotikaresistens i vår omgivning

Det finns emellertid en annan risk för vår hälsa som handlar om indirekt exponering, nämligen att exponerade mikroorganismer i miljön förvärvar resistens mot läkemedel (främst antibiotika). Om dessa bakterier har förmåga att framkalla sjukdom och de infekterar oss, kan det leda till mer svårbehandlade infektioner. En snarlik riskbild är att ofarliga miljöbakterier som naturligt bär på resistensfaktorer anrikas genom ett selektionstryck i kontaminerade miljöer, och att denna anrikning underlättar för miljöbakterierna att sprida sina resistensgener horisontellt till bakterier som kan kolonisera eller infektera människor eller djur. 

Nästan alla våra antibiotika har en grund i molekyler som produceras naturligt av mikroorganismer. Det är därför inte förvånande att motsvarande resistensmekanismer går att finna i miljöbakterier, och de fanns där långt innan vi började använda antibiotika. I DNA från 30 000 år gammal permafrost återfinns gener som ger bakteriell resistens mot vankomycin, betalaktamer och tetracyklin [4], och även i helt isolerade grottor förekommer resistenta bakterier [5]. 

Det framstår nu allt tydligare att många av de resistensgener vi måste hantera i vården i dag har sitt ursprung i harmlösa bakterier i och omkring oss. Bakteriesläktet Shewanella är sannolikt urspunget till mobila qnr-gener som ger nedsatt känslighet för fluorokinoloner, och Kluyvera är på motsvarande sätt sannolikt ursprunget till mobila CTX-M-betalaktamaser. Vid en jämförelse fann man identiska resistensgener i jordbakterier och patogener, vilket tyder på att det finns ett pågående flöde av genetiskt material mellan den humana floran och bakterier i den yttre miljön [6]. Eftersom den yttre miljön härbärgerar en mycket större diversitet av bakterier än vår egen flora, kan den förra sannolikt tjäna som en källa för nya resistensfaktorer – även mot morgondagens antibiotika.

Det finns dock stora kunskapsluckor kring var och under vilka omständigheter resistensgener tar sig in i bakterier som kan orsaka sjukdom, och därmed också hur man ska bedöma och hantera risker. En sådan genöverföring kan vara en engångshändelse, och risken för sådana skeenden är alltid svåra att kvantifiera. Riskfaktorer går dock att identifiera, t ex ett högt och långvarigt selektionstryck av antibiotika som ökar förekomsten av annars ganska ovanliga resistensgener samt tät fysisk kontakt mellan en rik flora av miljöbakterier och bakterier som har förmågan att etablera sig i eller på våra kroppar [7]. Det är uppenbart att våra egna mikrobiella samhällen, särskilt vår tarmflora, utgör en miljö där selektionstrycket ofta är högt och sjukdomsframkallande bakterier vanliga. Samtidigt är mångfalden hos potentiella givarbakterier sannolikt begränsad. 

Viktigt att inte skapa riskmiljöer för resistensutveckling

En annan miljö där det finns stora möjligheter för genöverföring är tarmfloran hos djur som i stor skala behandlas med antibiotika, t ex i tillväxtstimulerande syfte. Sådan användning förbjöds i Sverige 1986 och i EU 2006, men i många länder världen över är det fortfarande praxis. I Sverige är också användningen av antibiotika för djur i veterinärmedicinskt syfte begränsad jämfört med i många andra länder. Omfattande användning av antibiotika i djuruppfödning leder inte bara till en exponering av djurens egna mikrobiella flora, utan ibland också till betydande antibiotikaexponering av jord och vatten, vilket är särskilt bekymmersamt inom akvakultur.    

Våra kommunala reningsverk kan utgöra en riskmiljö med en stor artrikedom av bakterier. Effekten av de relativt låga koncentrationer av antibiotika som finns i kommunalt avlopp är ännu oklar, men det finns forskning som tyder på att även låga koncentrationer kan gynna både överföring av gener och uppkomst av mutationer [8]. Tydligare är riskerna med avlopp från läkemedelstillverkning. I reningsverk som tar hand om avloppsvatten från tillverkning av antibiotika kan selektionstrycket vara exceptionellt högt och långvarigt, och ofta blandas det industriella avloppsvattnet med humana fekalier. I linje med det är bakterier från sådana reningsverk multiresistenta i mycket hög utsträckning [9, 10].  

Eftersom det teoretiskt kan räcka med att en resistensfaktor tar sig in i en patogen vid ett enda tillfälle på en enda plats för att sedan förökas och spridas vidare bland människor, är det viktigt att undvika att skapa högriskmiljöer oavsett var på jorden de finns. 

Det går att minska utsläpp utan att riskera patientnyttan

Vad gör man i dag och vad kan man göra för att minska utsläpp av läkemedel till miljön och därmed risker för såväl miljöpåverkan som resistensutveckling? 

I Schweiz pågår omfattande initiativ till att installera mer avancerad reningsteknologi vid kommunala reningsverk, en strategi som kan hantera problem med spridning av många olika kemikalier. Det är också ett av de spår som diskuteras i Sverige, utöver s k uppströmsarbete som bl a rör regelverket kring godkännande av nya produkter. Alla läkemedel ska användas rationellt och behovsprövat, men att reducera vår användning av miljöfarliga läkemedelssubstanser är oftast inte genomförbart utan eftergifter. Patientnyttan måste stå i centrum, och vi bör inte avstå från läkemedel om inte fullt likvärdiga behandlingsalternativ finns att tillgå. 

Det finns emellertid goda möjligheter att minska utsläpp från tillverkning utan risk för patientnyttan, eftersom det ofta finns flera, kliniskt helt utbytbara produkter (samma substans, olika tillverkare) på marknaden. Tyvärr är miljöpåverkan kopplad till produktionsutsläpp från individuella produkter ännu svår att bedöma. Flera incitamentsskapande åtgärder har just införts eller övervägs i Sverige, däribland miljökrav vid landstingens upphandling av läkemedel. Regeringen har just föreslagit införande av en miljöpremie vid anbudsförfarandet när Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket utser »periodens vara«, dvs den produkt som subventioneras inom ramen för högkostnadsskyddet. Att enbart premiera lägsta pris, som fallet är i dag, bedöms som kontraproduktivt avseende investeringar i grön tillverkningsteknologi.

 En ökad transparens kring var, och av vem, de aktiva substanserna i läkemedel tillverkas skulle också kunna sätta ökad press på industrin [11]. 

På resistenssidan är det centralt att agera tvärsektoriellt både nationellt och internationellt. Ett aktivt arbete för att begränsa selektion och spridning av resistenta bakterier inom alla sektorer i sjukvården, samhället, djurhållningen och den yttre miljön (via utsläpp till jord och vatten) är nödvändigt [12].  

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.

Referenser

  1. Larsson DGJ, Lööf L. Läkemedel i miljön. I: Läkemedelsboken 2014. Uppsala: Läkemedelsverket; 2014. p. 1267-79. www.lakemedelsboken.se 
  2. Brodin T, Fick J, Jonsson M, et al. Dilute concentrations of a psychiatric drug alter behavior of fish from natural populations. Science. 2013;339:814-5.
  3. Prakash V, Bishwakarma MC, Chaudhary A, et al. The population decline of Gyps vultures in India and Nepal has slowed since veterinary use of diclofenac was banned. PLoS One. 2012:7(11):e49118. 
  4. D’Costa VM, King CE, Kalan L, et al. Antibiotic resistance is ancient. Nature. 2011;477:457-61.
  5. Bhullar K, Waglechner N, Pawlowski, A et al. Antibiotic resistance is prevalent in an isolated cave microbiome. PLoS One. 2012;7(4):e34953.
  6. Forsberg KJ, Reyes A, Wang B, et al. The shared antibiotic resistome of soil bacteria and human pathogens. Science. 2012;337:1107-11. 
  7. Ashbolt NJ, Amézquita A, Backhaus T, et al. Human health risk assessment (HHRA) for environmental development and transfer of antibiotic resistance. Environ Health Perspect. 2013;121:993-1001.
  8. Gullberg E, Cao S, Berg OG, et al. Selection of resistant bacteria at very low antibiotic concentrations. PLoS Pathog. 2011;7(7):e1002158.
  9. Marathe NP, Regina VR, Walujkar SA, et al. A treatment plant receiving waste water from multiple bulk drug manufacturers is a reservoir for highly multi-drug resistant integron-bearing bacteria. PLoS One. 2013;8(10):e77310.
  10. Larsson DGJ. Utsläpp från läkemedelsindustri påverkar miljön. Antibiotikautsläpp riskerar också vår egen hälsa. Läkartidningen. 2012;109:750-3. 
  11. Larsson DGJ, Fick J. Transparency throughout the production chain – a way to reduce pollution from the manufacturing of pharmaceuticals. Regul Toxicol Pharmacol. 2009;53:161-3.
  12. Pruden A, Larsson DGJ, Amézquita A, et al.  Management options for reducing the release of antibiotics and antibiotic resistance genes to the environment. Environ Health Perspect. 2013;121:878-85.

Summary

Low concentrations of pharmaceuticals reach the environment through usage and excretion. Most of these do probably not reach sufficient levels to affect wildlife, but a few do. Some drugs are consequently also detected in tap water, but given the extremely low concentrations, risks for direct effects on humans are currently considered negligible. Much higher environmental discharges of pharmaceuticals are found at certain manufacturing sites. Of particular concern for human health are environmental pollution with antibiotics that can promote the development and spread of antibiotic-resistant bacteria.  More effective effluent treatment is in many cases an option for management, but economic incentives are key for sparking ini­tiatives. For the management of antibiotic resistance a »one-health-concept« is advised, including prudent use in human and veterinary medicine, as well as minimizing environ­mental discharges.

Kommentarer (1)

  • Gikt av diklofenak hos gamar

    2014-04-10 13:52 |
    Gikt av diklofenak hos gamar

    ”Gamarnas njurfunktion slås ut av diklofenak”. Oroväckande budskap i artikeln Bra läkemedel på fel plats … (1). Bakgrunden var att nötkreatur i Indien och Pakistan ofta behandlades med diklofenak. Gamarna åt av kadavren och drabbades av gikt och svältdöd. Höga halter urinsyra påvisades i flera organ, även njurarna. Är diklofenak ändå helt ofarlig för människa?

    Hos fåglar är urinsyra den huvudsakliga slutprodukten i kvävets metabolism. Den utsöndras i urinen mycket effektivt och vattensnålt genom filtration + tubulär sekretion. Salicylat och probenecid hämmar denna sekretion. - Hos däggdjur utsöndras endast en mindre del av kvävet som urinsyra. I njurtubuli dominerar reabsorption, men hos renrasiga dalmatinerhundar och hos get överväger sekretion. Med terapeutisk dos av salicylat, probenecid eller fenylbutazon (Butazoladin) hämmas både sekretion och reabsorption, så att mängden i urinen ökar. Med lägre doser av samma medel riskerar man att endast blockera sekretionen och därmed minska den totala mängden urinsyra i urin (2, 3)

    När jag för drygt 10 år sedan läste om gamarna i Indien, gissade jag att även diklofenak hämmar den tubulära sekretionen av urinsyra. Jag testade effekten på mig själv. Med ett intag av 50 mg x 3 i 3 dagar steg urinsyra i serum från 295 µmol/L till 320-384 µmol/L i 2 veckor och sjönk efter 5 veckor till 279-292 µmol/L. Jag tolkar detta som en hämning av den tubulära sekretionen. Med högre doser kanske reabsorptionen också hämmas, men det ligger utanför rekommenderad dosering.

    Diklofenak är således kanske inte riskfritt för giktpatienter.

    Jag planerar att skicka rapport till Läkemedelsverket.

    Fredrik Berglund
    Medicine Doktor
    fred.berglund@swipnet.se

    Referenser
    1. Larsson DGJ, Greko C. Bra läkemedel på fel plats kan påverka naturen och ge resistens. Läkartidningen2014;111:619-20.
    2. Berglund F. Interaktion av läkemedel via njurarna. Läkartidningen 1968;65 Suppl 1:67-80.
    3. Yü TF, Gutman AB. Paradoxical retention of uric acid by uricosuric drugs in low dosage. Proc Soc Exp Biol (N Y) 1955;90:542-7.

    Fredrik Berglund, Medicine Doktor, Solvägen 8A, 192 66 Sollentuna

    Jäv:

Kommentera

Kommentera

Läkarna uppskattar fristående information

Nyheter | Möjligheten att få oberoende information om läkemedel på sin arbetsplats är mycket uppskattad, enligt en enkätundersökning från Stockholms läns landsting. Från i år har husläkarna inskrivet i sina avtal att de kan få ersättning när de deltar i denna fortbildning. () 01 JUL 2016

bild

Läkarflykt hotar för Sollefteå

Nyheter | Enligt Ångermanlands läkarförening vill en betydande andel av läkarna på Sollefteå sjukhus sluta arbeta där. Anledningen är bristen på framtidstro i och med landstingsfullmäktiges beslut att flytta den akuta ortopedin från sjukhuset. (1 kommentar) 01 JUL 2016

Annons Annons

Vidarklinikens avtal avslutas

Nyheter | Stockholms läns landsting har nu bekräftat att ett avtal som landstinget har med den antroposofiska Vidarkliniken kommer att avslutas. () 01 JUL 2016

bild

Lokala vårdbehov driver utvecklingen

Nyheter | Verksamhetschefer inom hälso- och sjukvården prioriterar utvecklingsområden som de har inflytande över. Och lokala behov är en större drivkraft än vad regionala och nationella initiativ är. Det visar en undersökning från Vårdanalys. () 01 JUL 2016

Barnets rättigheter i sjukvården kan säkerställas genom läkare Jämförelse inom Norden visar skillnader i lagstiftning om barnets medbestämmande i medicinska beslut

Kommentaren | Vem som bestämmer i medicinska beslut som rör barn regleras på olika sätt i de nordiska länderna. Lika viktigt som att läkarprofessionen står som garant för den medicinska kvaliteten är att läkaren ser till att barnet får komma till tals och får faktiskt inflytande i beslutet. () 01 JUL 2016

Antroposofiska blir kvar i fem år

Nyheter | Det blir ingen särreglering för de antroposofiska läkemedlen. I stället får tillverkarna fem år på sig att registrera läkemedlen på sedvanligt sätt. () 30 JUN 2016

Skolläkaren överklagar sin dom

Nyheter | Skolläkaren i Falun, som dömdes till fyra års fängelse för bland annat grovt barnpornografibrott, kränkande fotografering och sexuellt utnyttjande, överklagar stora delar av domen till Svea hovrätt. De återstående gärningarna är värda högst åtta månaders fängelse enligt överklagandet. () 30 JUN 2016

Tre nya regioner föreslås 2019

Nyheter | En Norrlandsregion, en Svealandsregion och ett utvidgat Västra Götaland kan bli verklighet om några år. Det bedömer den så kallade indelningskommittén. () 30 JUN 2016

bild

Vidarkliniken kan bli av med vårdavtal

Nyheter | Den antroposofiska Vidarkliniken i Järna kan komma att förlora sitt avtal med Stockholms läns landsting. Det uppger Ekot i Sveriges Radio. Landstingsrådet Anna Starbrink (bilden) är kritisk till kliniken. () 30 JUN 2016

Universitet ska ge fler utbildning

Nyheter | Lunds universitet och Umeå universitet har i dag fått i uppdrag av regeringen att bygga upp en kompletterande utbildning för personer med avslutad utländsk läkarutbildning.  () 30 JUN 2016

Svårare anmäla fel förskrivning

Nyheter | Apotekspersonalen upplever sig mer hindrad att anmäla överförskrivning i dag än för två år sedan. Det skriver IVO, Inspektionen för vård och omsorg, på sin hemsida. () 30 JUN 2016

Macchiarini-metoden överges

Nyheter | Det företag som tillverkade Paolo Macchiarinis syntetiska luftstrupar har övergivit metoden och lanserar nu »andra generationens« syntetiska strupar, som bara ska sitta inne under en kortare tid. () 29 JUN 2016

Läkarföreningen
på Karolinska oroas
av långa vårdköer

Nyheter | Köerna till neurokirurgiska kliniken vid Karolinska Universitetssjukhuset är en försmak av Framtidens hälso- och sjukvård, en omorganisation av vården i Stockholm. Det menar läkarföreningen med ordförande Yvonne Dellmark och pekar på en rad problem som måste lösas i hela länet. () 29 JUN 2016

Gonorré och syfilis ökar kraftigt

Nyheter | Antalet inrapporterade fall av gonorré och syfilis ökade kraftigt under 2015, enligt statistik från Folkhälsomyndigheten. () 29 JUN 2016

Stärkt evidens finns nu för interventionell smärtbehandling

Debatt | Smärta är en av våra största folksjukdomar och kostar samhället 87,5 miljarder kronor årligen. Det är dags att börja utreda och behandla patienter interventionellt som i resten av den utvecklade världen, skriver Johan Hambraeus. (1 kommentar) 29 JUN 2016

Gentest för Lynch syndrom ett billigt sätt att förebygga cancer

Nyheter | Ett gentest för Lynch syndrom av den som får tjocktarmscancer före 50 års ålder är en låg kostnad för att förebygga cancer hos nära släktingar, skriver SBU. () 29 JUN 2016

Jobb i fokus

134 lediga jobb på

Annons Annons
Annons Annons Annons Annons Annons Annons