Mortaliteten vid svår progredierande sepsis och septisk chock är mycket hög, 20–46 procent [1], och det kan vara helt livsavgörande att välja rätt antibiotikabehandling, framför allt under de första kritiska dygnen [2, 3]. Optimal antibiotikabehandling för den enskilda patienten innebär att välja både rätt antibiotika och rätt dosregim så att den antibakteriella effekten blir den bästa möjliga i relation till biverkningsrisken.

Kännetecknande för betalaktamgruppen av antibiotika är att den bakterieavdödande effekten beror på hur lång tid (T) den fria antibiotikakoncentrationen i blodet överstiger den minsta hämmande koncentrationen (minimal inhibitory concentration, MIC) för den aktuella bakterien (T >MIC) [4-7] (Figur 1). Hos en patient med normalt immunförsvar har föreslagits att T >MIC bör vara minst 50 procent för optimal behandlingseffekt av penicilliner och cefalosporiner, liksom 40 procent med karbapenemer [8]. Immunsupprimerade och/eller kritiskt sjuka patienter kan behöva längre tid över MIC för att uppnå optimal avdödning [9].  

Eftersom betalaktamer har kort halveringstid i blodet (de flesta 0,5–2 timmar) [9] krävs dosering flera gånger per dygn för att uppnå tillräckligt lång T >MIC och tillräcklig bakterieavdödande effekt [3]. Vid svår sepsis är farmakokinetiken förändrad och svårförutsägbar under sjukdomsförloppet. Betalaktamer är vattenlösliga och uppvisar en betydligt större distributionsvolym vid svår sepsis och septisk chock. Eliminationen av betalaktamantibiotika är också beroende av njurfunktionen, och inom intensivvården ser man inte sällan hyperfiltration av läkemedel [10]. Således finns risk för suboptimala betalaktamkoncentrationer och underbehandling av patienter med septisk chock [10, 11] om inte doseringen individanpassas. 

Hur man bäst optimerar betalaktamdosering vid svår sepsis har studerats och diskuterats sedan många år. Intensivvårdskrävande patienter med hög mortalitet i sepsis är en heterogen och svårstuderad grupp. Teoretiskt sett är det tilltalande att öka T >MIC, dvs tiden med högre betalaktamkoncentration i blodet, genom att dosera tätare än vad som nu görs i klinisk praxis. Detta kan göras genom antingen 1) tätare bolusdoser, 2) förlängd infusion (>3 timmar per dos) eller 3) kontinuerlig infusion dygnet runt. »Förlängd infusion« används fortsatt i artikeln som samlingsbegrepp för olika varianter av förlängd infusion och kontinuerlig infusion. 

Litteraturgenomgång

Vi avsåg att studera evidens i litteraturen för huruvida förlängd infusion av betalaktamantibiotika förbättrar överlevnaden och/eller den kliniska utläkningen hos sjukhusvårdade vuxna med akuta svåra infektioner jämfört med intermittent bolusdosering, som i dag är svensk behandlingstradition.  

Relevanta studier identifierades genom sökningar i databaserna Medline (1950 till september 2014) och EMBASE (1966 till september 2014). Sökord innefattade »beta-lactams« (inkluderande »penicillins«, »cephalosporins«, »carbapenems«) kombinerade med »administration«, »bolus«, »continuous infusion«, »intermittent«, »extended«. Inklusionskriterier var randomiserade, kontrollerade studier som jämförde kontinuerlig eller förlängd infusion av betalaktamantibiotika med bolusdosering av samma antibiotika vid behandling av vuxna med svåra infektioner som kräver sjukhusvård. Studierna skulle rapportera utfallen mortalitet och/eller klinisk utläkning/klinisk förbättring. Även relevanta observationella studier med samma frågeställning analyserades.

Från alla inkluderade studier extraherades information om mortalitet och klinisk utläkning/förbättring, patienter, antibiotika, administrationssätt och doser, infektionsfokus/diagnos, hur svårt sjuka patienterna var (enligt t ex APACHE, ett protokoll som värderar risk för död hos IVA-patienter [12]), IVA-vård eller inte, biverkningsfrekvens, bakterier och MIC-värden, T >MIC och samtidig användning av andra antibiotika.

Randomiserade studier

Totalt fann vi 17 randomiserade studier (Tabell I) [13-29], varav 15 också ingick i två metaanalyser av randomiserade studier med samma frågeställning som ovan, från åren 2009 och 2011 [30, 31]. Metaanalysen från 2011 inkluderade även en studie med två olika karbapenemer i varsin studiearm [32], vilket försvårar tolkningen av resultaten, eftersom man inte har jämfört samma antibiotikum. 13 av studierna gällde kontinuerlig infusion och tre förlängd infusion jämfört med bolusdosering. Utöver dessa 17 randomiserade studier bedömdes sju icke-randomiserade studier [33-39] uppfylla inklusionskriterierna för vår analys. 

Doseringsregimerna varierade mycket i studierna, bl a huruvida laddningsdos användes eller inte, liksom beträffande total dygnsdos, där de flesta studier gav lägre dygnsdoser i armen med förlängd infusion. Alla studier utom tre publicerades på 2000-talet. Antalet patienter i studierna varierade stort, mellan 20 och 329, och åtta studier inkluderade totalt färre än 50 patienter. Koncentrationsbestämning av antibiotika i plasma/serum hade utförts i tolv av de randomiserade studierna [13, 15-18, 20, 22, 24, 25, 27-29], och MIC-bestämning var gjord i elva studier [13, 16-18, 21-23, 25, 27-29]. 

De randomiserade studierna var mycket heterogena, t ex avseende infektionsfokus. Fyra gällde patienter med sjukhusförvärvad pneumoni inklusive ventilatorassocierad pneumoni [18, 23, 26, 27], en gällde individer som opererats för akut bukinfektion [21], en gällde patienter med neutropeni [14], två gällde patienter med KOL-exacerbationer [22, 28] och övriga inkluderade patienter som vårdats för blandade infektioner. Patienter som vårdas på intensivvårdsavdelning, som denna litteraturöversikt avsåg att studera, utgör mindre än hälften av analysmaterialet. Nio studier gällde cefalosporiner, fyra piperacillin–tazobaktam och tre karbapenemer.

Två randomiserade studier har tillkommit sedan metaanalysen 2011 [16, 29]. En studie med totalt 240 IVA-patienter behandlade med meropenem visade ingen skillnad i klinisk utläkning, däremot förbättrad bakteriologisk utläkning vid behandling med kontinuerlig infusion [16].

I den senast publicerade randomiserade studien inkluderades 60 patienter, varav 30 patienter fick kontinuerlig infusion av piperacillin–tazobaktam, meropenem eller tikarcillin–klavulansyra och 30 patienter fick intermittent bolusinjektion av samma preparat [29]. Plasmakoncentrationen av antibiotika före nästa dos var högre än MIC hos 82 procent av patienterna (18/22) i gruppen med kontinuerlig infusion jämfört med 29 procent (6/21) i gruppen med intermittent dosering (P = 0,001). Klinisk utläkning var högre i gruppen med kontinuerlig infusion (70 procent vs 43 procent, P = 0,037), men antalet intensivvårdsfria dagar (19,5 dagar vs 17 dagar, P = 0,14) skiljde inte signifikant mellan grupperna. Överlevnad till utskrivning från sjukhus var 90 procent vid kontinuerlig infusion jämfört med 80 procent vid intermittent dosering (P = 0,47).

För närvarande pågår en randomiserad kontrollerad multicenterstudie (BLING II) som jämför kontinuerlig infusion med standardbolusdos av betalaktamantibiotika hos 420 intensivvårdspatienter med svår sepsis [40]. Resultatet av studien är ännu inte klart, men BLING-studiegruppen planerar redan en global studie (BLING III) med >3 000 patienter för att få större statistisk styrka [Jeffrey Lipman, Brisbane (Australien), pers medd; 2014]. Enligt BLING-gruppen finns i nuläget inte evidens för att det föreligger skillnad i klinisk effekt mellan kontinuerlig infusion, förlängd infusion eller standarddosering med bolusdoser av betalaktamantibiotika [Jeffrey Lipman, Brisbane (Australien), pers medd; 2014].

Enligt de två metaanalyserna, som alltså baseras på randomiserade men ändå mycket heterogena studier, var förlängd infusion av betalaktamer inte associerad med minskad mortalitet jämfört med bolusdosering (Tamma et al [30]: n = 982; riskkvot 0,92; 95 procents konfidensintervall [KI] 0,61–1,37; Roberts et al [31]: n = 541; oddskvot 1,00; 95 procents KI 0,48–2,06). Inte heller sågs någon skillnad i klinisk utläkning (Tamma et al: n = 1 380; riskkvot 1,00; 95 procents KI 0,94–1,06; Roberts et al: n = 755; oddskvot 1,04; 95 procents KI 0,74–1,46). Ingen skillnad i biverkningsfrekvens påvisades mellan grupperna. 

Icke-randomiserade studier

De sju icke-randomiserade studierna visar delvis motstridiga resultat (Tabell II). Signifikant bättre klinisk utläkning med förlängd infusion sågs hos patienter med ventilatorassocierad pneumoni i tre retrospektiva studier. Dessa tre studier, med totalt 293 patienter, var dock genomförda vid samma intensivvårdsklinik, vilket gör det svårare att generalisera resultaten [36-38]. 

I en retrospektiv kohortstudie av 194 pseudomonasinfekterade patienter behandlade med piperacillin–tazobaktam sågs ingen påverkan på mortalitet eller antal dagar på sjukhus vid förlängd infusion [35]. I en subgruppsanalys av de svårast sjuka patienterna (enligt APACHE) noterades förvisso lägre mortalitet vid förlängd infusion, men denna stratifiering av materialet utifrån APACHE-poäng gjordes retrospektivt, vilket kan minska relevansen av fyndet.

Ingen skillnad i 30-dagarsmortalitet eller antal dagar på sjukhus sågs i en retrospektiv studie av 129 patienter med gramnegativa infektioner behandlade med förlängd eller korttidsinfusion av piperacillin–tazobaktam [39]. Två prospektiva singelcenterstudier [33, 34] visade likvärdiga resultat för bolus och förlängd infusion. 

I en metaanalys av mestadels icke-randomiserade studier jämfördes förlängd infusion med korttidsinfusion av piperacillin–tazobaktam respektive karbapenem [41]. I analysen av mortalitet inkluderades 12 studier, och det förelåg lägre mortalitet för förlängd infusion med piperacillin–tazobaktam men inte för karbapenemer. Statistiskt signifikant lägre mortalitet (riskkvot 0,59; 95 procents KI 0,41–0,83) sågs även när resultat från studierna av piperacillin–tazobaktam och karbapenem vägdes ihop. Man kunde däremot inte se någon statistisk signifikant skillnad avseende klinisk utläkning.

Likvärdiga behandlingsresultat

Randomiserade kliniska studier har hittills inte kunnat visa förbättrad överlevnad eller utläkning vid administration av betalaktamer med förlängd infusion. Behandlingsresultaten med förlängd infusion och bolusdosering har varit likvärdiga, likaså biverkningsfrekvensen. Det bör dock poängteras att de publicerade studierna är mycket heterogena med avseende på antal patienter, underliggande sjukdomar, infektionslokal och allvarlighetsgrad samt val av preparat. 

Den grupp där man kan misstänka underbehandling med dagens bolusdosering är patienter med septisk chock på grund av förändrad distributionsvolym och påverkan på renal filtrationskapacitet. Litteraturöversikten visar att dessa patienter inte har studerats tillräckligt för att säkra slutsatser ska kunna dras. Endast i ett fåtal randomiserade studier rapporterades en mortalitet på den höga nivå som kan förväntas hos patienter med svår sepsis eller septisk chock. Metaanalyserna kan således ha dolt en eventuell behandlingsvinst hos de svårast sjuka på grund av att mindre sjuka patienter inkluderats. Hos immunkompetenta patienter med lindrigare grad av sepsis med bakterier med normal antibiotikakänslighet förefaller intermittenta bolusdoser av betalaktamer vara adekvata.

I de randomiserade studierna ingick endast ett fåtal som gällde patogener med höga MIC-värden [25]. I majoriteten av studier användes en högre dygnsdos av antibiotika i gruppen med bolusdosering, vilket kan ha maskerat skillnader i resultat mellan grupperna, till nackdel för förlängd infusion. Majoriteten av studierna var inte heller blindade. Därför är det också svårt att bättre förstå om det finns undergrupper av patienter där förlängd infusion eventuellt skulle ge fördelar. 

Frågor kvarstår

Eftersom mortaliteten är hög vid svår progredierande sepsis och septisk chock är det viktigt att valet av antibiotika, dos och doseringsintervall är optimalt. Många frågor kvarstår, t ex hur stor skillnaden är mellan antibiotikakoncentrationer i blod och i infekterade målorgan och vilken betydelse detta har för valet av optimal dosregim. En risk med förlängd eller kontinuerlig infusion är att antibiotikakoncentrationen kan vara under MIC-värdet under lång tid i ett mer svåråtkomligt infektionsfokus och/eller vid bakterier med höga MIC-värden.

För att säkerställa tillräckligt höga doser, som ger adekvat T >MIC vid förekomst av bakterier med höga MIC-värden, diskuteras förlängd infusion liksom koncentrationsbestämning av betalaktamer [42]. I dag utförs akut koncentrationsbestämning av betalaktamer i Sverige endast på Karolinska universitetssjukhuset i Stockholm [43], men förhoppningsvis kommer detta snart att vara tillgängligt på fler sjukhus. För att mäta om koncentrationen av betalaktamer är tillräcklig, oavsett bolus eller förlängd infusion, rekommenderas att provtagning (plasma) görs mitt i dosintervallet och att uppmätt koncentration (efter justering för proteinbindningsgrad) relateras till känslighet för misstänkt patogen. Vid 8 timmars dosintervall kan koncentrationsmätning i ett prov taget 4 timmar efter senaste dos indikera om fri antibiotikakoncentration i plasma motsvarar T >MIC på minst 50 procent av dosintervallet eller om behov av tätare dosering föreligger. 

Slutsats

Förlängd eller kontinuerlig infusion av betalaktamantibiotika är teoretiskt tilltalande för att uppnå längre tid över MIC, men för närvarande saknas vetenskaplig evidens för att denna behandlingsregim ökar överlevnad eller utläkning.

Koncentrationsbestämningar av betalaktamer kan visa sig värdefullt hos hemodynamiskt och farmakokinetiskt instabila patienter. Dessa svårt sjuka patienter är inte tillräckligt studerade, och större randomiserade studier av patienter med svår sepsis/septisk chock i behov av vård på intensivvårdsavdelning behövs.

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: C G Giske har mottagit föreläsningsarvode från AstraZeneca, Cubist och Meda.

Marine Andersson och Mariann Sondell, Läkemedelsinformationscentralen, Klinisk farmakologi, Karolinska universitetssjukhuset, Huddinge, har hjälpt till med litteratursökning.