Annons

Citeras som: Läkartidningen. 2015;112:DAYR Läkartidningen 12/2015
Lakartidningen.se 2015-03-17

Biomimetik – att efterlikna naturen för att förebygga sjukdom

Peter Stenvinkel, professor, överläkare, njurmedicinska kliniken, Karolinska universitetssjukhuset, Huddinge; Karolins­ka institutet, Stockholm

peter.stenvinkel@ki.se 

Jonas Kindberg, fil dr, institutionen för vilt, fisk och miljö, Sveriges lantbruksuniversitet, Umeå

Ole Fröbert, överläkare, adj professor, kardiologiska kliniken, institutionen för hälsovetenskap och medicin, Örebro universitet

Sammanfattat

Biomimetik innebär att imitera de lösningar som under evolutionen utvecklats hos arter som lever under extrema förhållanden, och på så sätt kunna lösa även mänskliga problem och sjukdomar.

Brunbjörnen är ett exempel på hur vi i de svenska skogarna har ett vandrande bibliotek av biologisk information av relevans för human hälsa.

Välutvecklade skyddsmekanismer mot oxidativ stress verkar påtagligt ofta ha utvecklats hos djur som överlever exceptionella förhållanden, till exempel djupdykande sälar, pytonormar, vintersovande björnar och nakenråttor.

För att bäst utnyttja den fulla potentialen i biomimetisk forskning bör medicinska forskare samarbeta med veterinärer, zoologer, botaniker och ekologer.

Studier av biomimetik erbjuder ett unikt tillfälle att genom studier av naturen förstå patogenetiska mekanismer bättre och därmed hitta nya sätt att förebygga och behandla sjukdomar. Även om begreppet lanserades redan under 1950-talet var det först 1997 när Janine Benyus [1] publicerade sin bok »Biomimicry – Innovations inspired by nature« som begreppet blev mer allmänt etablerat. Janine Benyus argumenterar för att man med biomimetik kan genom studier och imitation av naturens geniala lösningar lära sig att lösa mänskliga problem [1]. Eftersom naturen använder sig av en ekologisk standard (evolutionen har pågått ca 4 miljarder år) har den lärt sig vad som verkligen fungerar och vad som håller i längden. Med biomimetik har man introducerat ett nytt sätt att studera och värdera naturen; man fokuserar på vad man kan lära av naturen i stället för hur den kan utnyttjas och exploateras (Tabell I). 

Mycket av dagens medicinska grundforskning går ut på att testa en drog, en diet eller en genmodifiering på en mus/råtta för att förstå komplicerade sjukdomsmekanismer (Figur 1). Det finns dock en oro för att framavlade försöksdjur blir allt mer metabolt morbida och resultaten därmed opålitliga [2]. Varför inte i stället studera arter som under extrema förhållanden själva lärt sig att undvika sjukdomar? Tyvärr är det av ekonomiska, praktiska, säkerhetsmässiga och etiska skäl inte lätt att studera vilda djur. Vi kommer i denna artikel dock att presentera Skandinaviska björnprojektet, som genom studier av vilda brunbjörnar (Ursus arctos) vill öka förståelsen för hur björnar undviker komplikationer till följd av långa perioder med fetma och immobilisering.

Hibernerande björnar – naturens trollkarlar 

Sedan urminnes tider har människan fascinerats av björnar; ett djur som enligt mytologin hos nordamerikansk ursprungsbefolkning inte bara symboliserar styrka och vishet utan även har »medicinska krafter«. Svartbjörnen (Ursus americanos), grizzlybjörnen (Ursus arctos horribilis) och vår egen brunbjörn är utmärkta exempel på hur evolutionen selekterat fram egenskaper som skyddar dem under extrema förhållanden. Man har visat att isbjörnar (Ursus maritimus) har anpassat sig till den arktiska miljön med en extremt fettrik diet genom att framselektera vissa gener, till exempel apolipoprotein B-genen (APOB) [3]. Till skillnad från andra hibernerande djur (t ex ekorrar och igelkottar), som reducerar sin ämnesomsättning med >90 procent och som har en temperatur runt 0°C, har björnar under vintersömnen 70 procent reducerad ämnesomsättning och en temperatur på 30–35°C [4]. Under hiberneringen är kroppens termostat inställd på extrem sparlåga och den antiapoptotiska signaleringen ökar för att skydda cellerna [5]. 

För att förbereda sig för 5–6 månaders vintersömn utan föda behövs stora fettdepåer, och björnarna ökar under hösten sitt kaloriintag till 15 000–20 000 kcal/dag [6]. Energiintaget under den vakna delen av året fördelar sig på 12 procent under våren, 28 procent under sommaren och 60 procent under hösten. Medan huvuddelen av den svenska björnstammens föda består av bär ingår även älg, myror, gnagare, kadaver, gräs och diverse örter i dessa allätares föda. Det ska påpekas att björnens föda skiljer sig betydligt mellan olika delar av världen. Under vintersömnen lever björnarna enbart på sina fettdepåer och stänger i princip av hela sin övriga metabolism. Eftersom björnarna är anuriska och inte har avföring är CO2 via utandningsluft det enda som förloras [7]. När björnarna vaknar på våren är de trots den långvariga fastan och immobiliseringen direkt kapabla till krävande fysisk ansträngning, har endast tappat cirka 10–15 procent av muskelmassan [8] och har inte utvecklat osteoporos [9]. Om en människa immobiliseras under samma tidsperiod leder det ofrånkomligen till komplikationer (Tabell II).

Trots att björnar under hibernering utvecklar uttalad insulinresistens, hyperkolesterolemi och till och med overt diabetes har man inte funnit några tecken på ateroskleros i koronarkärl [10]. Till skillnad från patienter med fetma och/eller metabolt syndrom finner man under hibernering inga tecken på systemisk inflammation eller oxidativ stress [11]. Man kan spekulera i om det enorma intaget av bär (Vaccinum) under sensommar och höst, innehållande antioxidanter i form av  vitamin C och resveratrol, bidrar. Dessutom kan förändrad sammansättning av björngalla (ursodeoxicholsyra) [12] och/eller den immunhämmande effekten av hypotermi [13] bidra till den antiinflammatoriska inre miljön. I en studie av grizzlybjörnar som undersöktes höst, vinter och vår fann man att när björnarna på hösten var som mest obesa var de även som mest insulinkänsliga. Bara några veckor senare, under vinterdvalan, utvecklar björnarna en uttalad insulinresistens [14]. Detta är ett exempel på att en förmåga att ansamla fett ur en evolutionär synvinkel är gynnsam [15]. Även om björnens diet varierar kan man spekulera i om det stora intaget av bär bidrar till denna »hälsosamma fetma« [16]. Om man adderar lingon och blåbär till en fettrik diet hos möss under 13 veckor kan de ogynnsamma metabola effekterna av fet diet undvikas [17]. 

Anuriska under vintersömnen

Ur nefrologisk synvinkel är studier av hibernerande björnar av intresse eftersom de under vintersömnen är anuriska; cirka 100 ml urin produceras per dag, men reabsorberas i urinblåsan [11]. Trots att björnarna har 2–3 gånger förhöjda nivåer av S-kreatinin uppvisar de inte azotemi, och nivåerna av urea är snarast låga. Man har spekulerat i att reabsorberat urea från urinblåsan via hydrolysering av ureasbildande bakterier i tarmen till glutamin används för att återbilda aminosyror och protein [11]. Eftersom björnar uteslutande metaboliserar fett under hibernering är detta en bidragande orsak till att urea inte stiger. Man kan också spekulera i om intaget av bär under hösten bidrar eftersom nivåerna av urea sjunker redan innan hiberneringen startar [18]. Eftersom sirtuiner reglerar ureacykeln via deacetylering av karbamylfosfatsyntetas [19] bör man undersöka om det stora intaget av resveratrol med bär bidrar till att urea sjunker [20]. Frukter och bär innehåller fruktos som genom att generera urinsyra också kan hämma enzymer involverade i ureasyntes [21]. Med ökad förståelse för hur urinblåsan triggas till att reabsorbera vatten och urea under vintersömnen och hur tarmens mikrobiota förändras i samband med hibernering samt studier för att leta efter faktorer med antiproteolytisk effekt i björnplasma [22] kan nya metoder för att undvika retention av kväveprodukter och muskelutarming hos njursjuka utvecklas. 

Studier för att ta reda på hur björnar bevarar muskel- och benmassa är av uppenbart intresse. En studie där brunbjörnar denerverades på bara en sida av kroppen (etiskt tveksamt) visade att muskelmassan reducerades påtagligt efter denervering av sommaraktiva björnar, medan endast minimala förändringar i muskelmassa på den denerverade sidan skedde hos hibernerande björnar [23]. Björnens skelettmuskulatur verkar således vara resistent mot denervering under vintersömnen. Eftersom en studie på ekorrar visade på ökad expression av PGC-1α (reglerar mitokondrieaktivitet) under hibernering [24] skulle stimulering av denna transkriptionsaktivator kunna vara ett sätt att förhindra muskelförlust vid kroniska sjukdomar. Hur hibernerande björnar skyddar sig mot osteoporos och hyperkalcemi genom att upprätthålla balans mellan bennybildning och benresorption trots långvarig immobilisering bör också bli föremål för biomimetiska studier. 

Björnar med GPS-halsband

Skandinaviska björnprojektet är ett svenskt-norskt viltforskningsprojekt som initierades 1984 med det huvudsakliga forskningsområdet Dalarna–Hälsingland. De primära målen i projektet är att dokumentera björnens grundläggande ekologi, att tillhandahålla information och expertkunskap till myndigheter för att de ska kunna nå sina mål inom björnförvaltning samt ge information till allmänheten. Sedan 2010 har projektet inkluderat studier av hibernerande björnar med syfte att utifrån ett primärt biomimetiskt perspektiv förstå hiberneringens fysiologi (Figur 2). 

Björnen är ett skyggt djur som rör sig över stora områden. För att övervaka dem är ett antal individer försedda med halsband försedda med GPS-mottagare som även har en mobil telefonmodul, radiosändare och en aktivitetssensor. Alla positions- och aktivitetsdata sparas i halsbandet, och telefonmodulen skickar de senaste positionerna som ett sms. Björnar sövs från helikopter av ett erfaret team med hjälp av ett injektionsgevär med bedövande läkemedel på sommaren och vårvintern. Teknologiska framsteg har medfört att björnarna även instrumenteras med implanterbara hjärtmonitorer och temperatursensorer. Forskningen omfattar även blodprov samt fett- och muskelbiopsi. Fler än 170 vetenskapliga artiklar har hittills publicerats i Skandinaviska björnprojektet (http://bearproject.info/), vilket har resulterat i ny kunskap som berör ben [25], ateroskleros [10], trombocytfunktion [26], syretransport [27, 28], hjärtfunktion [29], stamceller [30], njurfunktioner [11] och inflammation [13].

Hur undviker djupdykande sälar akut njursvikt? 

Människans njurar är känsliga för ischemi, och akut njursvikt är en vanlig komplikation hos äldre patienter med diabetes, njursjukdom och kärlsjukdom vid olika typer av ingrepp [31]. Sälar (Phocidae) är däggdjur som har utvecklat en extraordinär förmåga att överleva långa perioder under vatten. Elefantsälar (Mirounga) kan dyka mycket djupt under perioder upp mot 100 minuter. Denna extraordinära dykförmåga kräver extrema förändringar i metabolism och blodförsörjning för att säkerställa ett tillräckligt blodflöde till hjärta och hjärna. För att minska de metabola kraven på syresatt blod minskar hjärtfrekvensen, och blodförsörjningen av andra organ, såsom njurar, upphör i princip helt [32]. Glomerulusfiltrationen minskar >90 procent under dykningar som överskrider sälarnas aeroba kapacitet [33]. Perfusionsstudier av isolerade hund- och sälnjurar som utsattes för 60 minuters ischemi visar att medan njurar från hundar inte producerade urin efter ischemin noterades massiv diures hos sälnjurar, vilket indikerar att sälnjurar är mycket motståndskraftiga mot ischemi [34]. 

Sannolikt skyddar flera olika mekanismer sälar mot permanent ischemisk njurskada. Eftersom nivåerna av glykolytiska enzymer är högre i sälnjurar är de bättre anpassade till en anaerob metabolism [35]. Sälar har också en ökad förmåga till aerob fettbaserad metabolism vid hypoxi i samband med dykning [36]. Då ischemi leder till ökad oxidativ stress [37] är det inte förvånande att sälar har utvecklat goda antioxidativa försvarsmekanismer med höga nivåer av glutationdisulfidreduktas, glukos-6-fosfatdehydrogenas och glutation [38]. 

Man har vid studier på elefantsälar visat att långvarig fasta har antioxiderande effekter [39], och ökar syntesen av glutation [40], transkriptionsfaktorn Nrf2 [41] och »hypoxia-inducible factor« (HIF) [42]. HIF spelar en betydande roll i patogenesen vid akut njursvikt [43], och aktivering av Nrf2 skyddar mot akut njursvikt [44]. Uppregleringen av antioxiderande system under fasta kan vara en adaptiv mekanism som skyddar sälens njurar vid djupdykning. Då fasta stimulerar Nrf2-aktiviteten via mekanismer beroende av SIRT-1-genen hos både möss och människa [45] kan biomimetiska studier öka förståelsen för hur man förebygger ischemisk akut njursvikt. 

Självmedicinering i naturen – när schimpansen leker doktor

Minst 120 av dagens läkemedel, till exempel ciklosporin, digitalis och kolchicin, har sitt ursprung från växtriket. Eftersom endast några enstaka procent av världens cirka 265 000 katalogiserade växter hittills har identifierats avseende kemisk sammansättning kommer det att ta enormt lång tid att på ett systematiskt sätt identifiera och extrahera potentiella nya läkemedel ur växtriket. Genom att studera de djur som under evolutionen funnit att vissa växter har medicinska effekter finns dock en möjlighet till en genväg. Det är välkänt att vissa djur självmedicinerar med blad från vissa växter, framför allt för att skydda sig mot parasiter [46]. Eftersom självmedicinering inte bara förekommer hos arter med intelligens, såsom stora apor, utan även hos myror, fjärilar, bin och flugor är självmedicinering ett medfött och inte intränat beteende [46]. 

Exempel på medfödd självmedicinering är till exempel bin som ökar sitt intag av resiner när deras bo utsätts för svampparasiter [47], och monarkfjärilar (Danaus plexippus) som skyddar avkomman mot parasiter genom att lägga sina ägg på en växt, sidenört (Asclepias syriaca), som har antiparasitiska egenskaper [46]. Vissa fåglar hämtar regelbundet växter till sitt bo för att minska risken för parasitangrepp. Man har i en mexikansk studie på bland annat gråsparvar (Passer domesticus) visat att »moderna fåglar« i stället letar efter cigarettfimpar som placeras i boet för att minska risken för parasitangrepp [48]. Filter från cigaretter innehåller nikotin och andra substanser som motverkar parasitangrepp [48]. 

Stora apor, såsom schimpanser, självmedicinerar när de känner sig sjuka genom att utan att tugga (således ringa nutritionellt värde) svälja blad från växter som har medicinska effekter [49]. Att schimpanser ofta väljer de bittra bladen från växter av släktet Vernonia är av intresse eftersom en genomgång av 105 plantor från denna växtgrupp visar att Vernonia amygdalina har potential för behandling av diabetes och malaria och att Vernonia cinerea har effekter som skulle kunna utnyttjas vid behandling av cancer och inflammation [50]. Genom att studera de växter som djur väljer för självbehandling kan vi få ledtrådar till vilka växter som har en medicinsk potential. 

Kolibrin – höga blodsockervärden och metabolt syndrom

Med en hjärtfrekvens på 1 200 slag/minut, en andningsfrekvens på 250 andetag/minut och vingar som slår 50 slag/sekund har den lilla (ca 3–4 g) kolibrin (Sephanoides) sannolikt bland de högsta dokumenterade ämnesomsättningarna i naturen [51]; cirka 100 gånger högre än en elefant. Under parningssäsongen normaliseras ämnesomsättningen, och kolibrier kan snabbt gå in i vintersömn (torpor) och därmed minska sin ämnesomsättning tiofalt [51]. Under den cirka 20 timmar långa flygningen över Mexikanska golfen förbränner kolibrin cirka 75 procent av sina fettreserver [51]. För att klara detta måste kolibrin dagligen dricka nektar (ca 25 procent socker) motsvarande 4–5 gånger av kroppsvikten, snabbt göra sig av med vattnet genom polyuri och omvandla glukos till fett; vilket inom timmar resulterar i fettlever [52]. På grund av det stora sockerintaget ligger blodsockret på mycket höga nivåer; fastande cirka 17 mmol/l och efter intag av nektar upp mot 40 mmol/l [53]. 

Det är oklart hur kolibrin med så högt blodsocker undviker polydipsi/polyuri samt långtidskomplikationer i njurar, ögon, och kärl till följd av glykering av proteiner. Även om nivåerna av HbA1c är de högsta som uppmätts hos fåglar är kolibrins HbA1c (ca 4,5 procent) dock lägre än hos diabetiker [53]. Sannolikt bidrar den kortare livslängden av röda blodkroppar hos fåglar (21 dagar mot 120 dagar hos människa) till minskad glykering av proteiner [54]. Eftersom fåglar har relativt låg glomerulär filtrationshastighet har de även en lägre filtrering av glukos och reabsorberar nästan allt filtrerat glukos [55]. Kolibrin är ett exempel på hur periodiska förändringar i glukosintag och fettinlagringar i kombination med en uttalad aerob livsstil inte behöver medföra uppenbara negativa konsekvenser; de kan leva upp till 12 år [56]. Biomimetiska studier av hur kolibrier undviker de toxiska effekterna av högt blodsocker kan ge ledtrådar för framtida behandling av diabetes och det metabola syndromet [15].

Har nakenråttan funnit ungdomens källa?

Nakenråttan (Heterocephalus glaber), eller kalråttan som den också kallas (Figur 3), lever inte bara upp till 8 gånger längre än andra gnagare, den behåller dessutom en god hälsa ända upp i hög ålder [57, 58] och är reproduktiv fram till döden. Om förhållanden hos nakenråttorna skulle överföras till människa skulle det motsvara att en 80-åring har en biologisk ålder av cirka 30 år [59]. Eftersom nakenråttor utsätts för höga nivåer av CO2 och låga nivåer av O2, har de utvecklat resistens mot hypoxi och oxidativ stress [60]. Även om nakenråttan har liknande nivåer av betaamyloid som i en etablerad musmodell av alzheimer utvecklas inga plack, och den verkar skyddad mot neurodegeneration [61]. Nakenråttan är dessutom okänslig för smärta [62], extremt motståndskraftig mot såväl spontan cancer som experimentellt inducerade tumörer [63, 64], utvecklar inte vaskulärt åldrande [65] och har extremt låga nivåer av insulin [66]. 

Eftersom ökad oxidativ stress och karbonylering av proteiner inte påverkar proteinfunktionen hos nakenråttor [67] kan biomimetiska studier hjälpa oss att hitta skyddsmekanismer mot sjukdomar med ökad oxidativ stress; till exempel cancer [68], metabola sjukdomar [69] och kronisk njursvikt [37]. Att ett skydd mot förändringar i proteinhomeostasen motverkar åldrande exemplifieras av en studie av världens dokumenterat äldsta djur (ca 500 år); en mollusk (Arctica islandica) som lever ett långtråkigt liv på havets botten, där man funnit att proteomet i hjärtat inte förändras med ökad ålder [70]. Nakenråttans unika resistens mot cancer kan bero på exceptionellt höga nivåer av hyaluronsyra i huden (ökar hudens elasticitet i de trånga tunnlarna) på grund av minskad aktivitet av hyaluronsyrasyntas-2, ett enzym som degraderar hyaluron [71]. När man i en knock outmodell slog ut förmågan att bilda hyaluron blev nakenråttan mottaglig för cancer [71]. Nakenråttor har även ökade nivåer av det tumörhämmande proteinet p53 och transkriptionsfaktorn Nrf2 [58]. Ökad cellsignalering via det så kallade Nrf2-Keap1-systemet (som hämmar proteinkomplexet NF-ϰB) ökar regleringen av ett hundratal antioxiderande gener [72]. Vårt ständiga sökande efter evig ungdom och odödlighet har nu fått ny näring från studier av en manet (Turritopsis dohrnii) som när som helst under livscykeln kan transformera sig själv tillbaka till polypstadiet och på så sätt uppnå evigt liv [73]. 

Kan pytonormen stimulera till ny behandling av hjärtsvikt?

Pytonormar (Python molurus) äter sällan, men när de väl intar föda är det massiva mål, till exempel en hel get eller gris. Dessa måltider ställer enorma krav på den metabola regleringen och förändringar i organens storlek (remodellering) för att kunna tillgodogöra sig den stora mängden föda. Efter en måltid ökar ormens hjärtmuskelmassa med 40 procent inom 48–72 timmar [74], och slagvolymen är cirka 50 procent högre hos pytonormar efter en måltid än den är hos fastande pytonormar efter maximal fysisk anstränging [75]. Även vikten av andra organ såsom njurar, lever, lungor och ventrikel ökar efter den massiva måltiden [76]. När pytonormen smält födan normaliseras de hypertrofiska organen. Hur ökningen av hjärtmuskelmassan medieras vet man inte säkert. Man finner dock postprandialt ökad proteinsyntes [77] och expression av mRNA för kardiellt myosin [74]. 

Det är anmärkningsvärt att ingen kardiell lipidansamling sker trots den massiva postprandiala hypertriglyceridemin (× 50) och ökade fettsyranivåer (× 3); det beror sannolikt på ökad expression av det antioxiderande och hjärtskyddande enzymet superoxiddismutas [77]. Eftersom en kombination av tre fettsyror i pytonormens plasma medierar en liknande fysiologisk tillväxt av hjärtmuskel hos möss bör man med biomimetiska studier undersöka om denna fettsyrakombination kan användas som behandling vid hjärtsvikt [77].

Sammanfattning

Genom biomimetiska studier av hur till exempel björnar, kolibrier, sälar, pytonormar och nakenråttor anpassat sig till extrema situationer kan värdefull ny medicinsk kunskap vinnas. Detta kan leda till bättre förståelse av hur människor kan skydda sig mot olika kroniska sjukdomar. Vid genomgång av litteraturen finner man att välutvecklade skyddsmekanismer mot oxidativ stress påtagligt ofta utvecklats hos djur som överlever under exceptionella förhållanden (t ex djupdykande sälar, vintersovande björnar och hypoxiska nakenråttor). Det är också uppenbart att en välutvecklad förmåga att ackumulera fett är en överlevnadsfördel inom djurriket. Eftersom periodvis fasta verkar vara skyddande (möjligen genom förstärkta antioxidativa effekter) behövs även fler studier som undersöker hur hibernering skyddar mot de komplikationer som långvarig immobilisering normalt medför. 

För att bäst utnyttja den fulla potentialen av biomimetisk forskning bör medicinska forskare samarbeta med veterinärer, zoologer, botaniker och ekologer. Brunbjörnen är ett lysande exempel på hur vi i de svenska skogarna har ett vandrande bibliotek av biologisk information av relevans för human hälsa. Det skandinaviska björnprojektet är det största och det mest välorganiserade av sitt slag i världen, och vi uppmanar till en nationell forskningssatsning för att bättre förstå björnens, och andra djurs, evolutionära biologiska lösningar.

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.

Referenser

  1. Benyus J. Biomimicry: innovation inspired by nature. New York: William Morrow & Company, Inc; 1997.
  2. Martin B, Ji S, Maudsley S, et al. »Control« laboratory rodents are metabolically morbid: why it matters. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107:6127-33.
  3. Liu S, Lorenzen ED, Fumagalli M, et al. Population genomics reveal recent speciation and rapid evolutionary adaptation in polar bears. Cell. 2014;157:785-94.
  4. Tøien Ø, Blake J, Edgar DM, et al. Hibernation in black bears: independence of metabolic suppression from body temperature. Science. 2011;331:906-9.
  5. Rouble AN, Hefler J, Mamady H, et al. Anti-apoptotic signaling as a cytoprotective mechanism in mammalian hibernation. Peer J. 2013;1:e29.
  6. Stenvinkel P, Jani AH, Johnson RJ. Hibernating bears (ursidae): metabolic magicians of definite interest for the nephrologist. Kidney Int. 2013;83:207-12.
  7. Nelson R, Wahner HW, Jones JD, et al. Metabolism of bears before, during, and after winter sleep. Am J Physiol. 1973;224:491-6.
  8. Lohuis TD, Harlow HJ, Beck TD. Hibernating black bears (Ursus americanus) experience skeletal muscle protein balance during winter anorexia. Comp Biochem Physiol. 2007;147:20-8.
  9. McGee Lawrence ME, Wojda SJ, Barlow LN, et al. Six months of disuse during hibernation does not increase intracortical porosity or decrease cortical bone geometry, strength or mineralization in black bears (Ursus americanus) femurs. J Biomech. 2009;42:1378-83.
  10. Arinell K, Sahdo B, Evans AL, et al. Brown bears (Ursus arctos) seem resistant to atherosclerosis despite highly elevated plasma lipids during hibernation and active state. Clin Trans Sci. 2012;5:269-72.
  11. Stenvinkel P, Fröbert O, Anderstam B, et al. Metabolic changes in summer active and anuric hibernating free-ranging brown bears (Ursus arctos). PLoS One. 2013;8(9):e72934.
  12. Solá S, Garshelis DL, Amaral JD, et al. Plasma levels of ursodeoxycholic acid in black bears, Ursus americanus: seasonal changes. Comp Biochem Physiol C Toxicol Pharmacol. 2006;143:204-8.
  13. Sahdo B, Evans AL, Arnemo JM, et al. Body temperature during hibernation is highly correlated with a decrease in circulating innate immune cells in the brown bear (Ursus arctos): a common feature among hibernators? Int J Med Sci. 2013;10:508-14.
  14. Nelson OL, Jansen HT, Galbreath E, et al. Grizzly bears exhibit augmented insulin sensitivity while obese prior to a reversible insulin resistance during hibernation. Cell Metab. 2014;20:376-82.
  15. Johnson RJ, Stenvinkel P, Martin SL, et al. Redefining metabolic syndrome as a fat storage condition based on studies of comparative physiology. Obesity (Silver Spring). 2013;21:659-64.
  16. Stenvinkel P. Obesity – a disease with many aetiologies disguised in the same oversized phenotype: has the overeating theory failed? Nephrol Dial Transplant. Epub 31 okt 2014.
  17. Heyman L, Axling U, Blanco N, et al. Evaluation of beneficial metabolic effects of berries in high-fat fed C57BL/6J mice. J Nutr Metab. 2014;2014:403041.
  18. Nelson RA, Beck TDI, Steiger DL. Ratio of serum urea to serum creatinine in wild black bears. Science. 1984;226:841-2.
  19. Nakagawa T, Lomb DJ, Haigis MC, et al. SIRT5 deacetylates carbamoyl phosphate synthetase 1 and regulates the urea cycle. Cell. 2009;137:560-70.
  20. Rimando AM, Kalt W, Magee JB, et al. Resveratrol, pterostilbene, and piceatannol in vaccinium berries. J Agric Food Chem. 2004;52:4713-9.
  21. Nissim I, Horyn O, Nissim I, et al. Downregulation of hepatic urea synthesis by oxypurines: xanthine and uric acid inhibit N-acetylglutamate synthase. J Biol Chem. 2011;286(25):22055-68.
  22. Fuster G, Busquets S, Almendro V, et al. Antiproteolytic effects of plasma from hibernating bears: a new approach for muscle wasting therapy? Clin Nutr. 2007;26:658-61.
  23. Lin DC, Hershey JD, Mattoon JS, et al. Skeletal muscles of hibernating brown bears are unusually resistant to effects of denervation. J Exp Biol. 2012;215:2081-7.
  24. Xu R, Andres-Mateos E, Mejias R, et al. Hibernating squirrel muscle activates the endurance exercise pathway despite prolonged immobilization. Exp Neurol. 2013;247:392-401.
  25. Vestergaard P, Støen OG, Swenson JE, et al. Vitamin D status and bone and connective tissue turnover in brown bears (Ursus arctos) during hibernation and the active state. PLoS One. 2011;6:e21483.
  26. Fröbert O, Christensen K, Fahlman Å, et al. Platetet function in brown bears (Ursus arctos) compared to man. Thromb J. 2010;8:11.
  27. Revsbech IG, Malte H, Fröbert O, et al. Decrease in the red cell cofactor 2,3-diphosphoglycerate increases hemoglobin oxygen affinity in the hibernating brown bear Ursus arctos. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2013;304:R43-9.
  28. Revsbech IG, Shen X, Chakravarti R, et al. Hydrogen sulfide and nitric oxide metabolites in the blood of free-ranging brown bears and their potential roles in hibernation. Free Radic Biol Med. 2014;73:349-57.
  29. Jørgensen PG, Arnemo J, Swenson JE, et al. Low cardiac output as physiological phenomenon in hibernating, free-ranging Scandinavian brown bears (Ursus arctos) – an observational study. Cardiovasc Ultrasound. 2014;12:36.
  30. Fink T, Rasmussen JG, Emmersen J, et al. Adipose-derived stem cells from the brown bear (Ursus arctos) spontaneously undergo chondrogenic and osteogenic differentiation in vitro. Stem Cell Res. 2011;7:89-95.
  31. Chertow GM, Burdick E, Honour M, et al. Acute kidney injury, mortality, length of stay, and costs in hospitalized patients. J Am Soc Nephrol. 2005;16:3365-70.
  32. Bron KM, Murdaugh HV, Millen JE, et al. Arterial constrictor response in a diving mammal. Science. 1966;152:540-3.
  33. Davis RW, Castellini MA, Kooyman GL, et al. Renal glomerular filtration rate and hepatic blood flow during voluntary diving in Weddell seals. Am J Physiol. 1983;245:R743-8.
  34. Halasz NA, Elsner R, Garvie RS, et al. Renal recovery from ischemia: a comparative study of harbor seal and dog kidneys. Am J Physiol. 1974;227:1331-5.
  35. Behrisch HW, Elsner R. Enzymatic adaptations to asphyxia in the harbor seal and dog. Respir Physiol. 1984;55:239-54.
  36. Fuson AL, Cowan DF, Kanatous SB, et al. Adaptations to diving hypoxia in the heart, kidneys and splanchnic organs of harbor seals (Phoca vitulina). J Exp Biol. 2003;206:4139-54.
  37. Himmelfarb J, Stenvinkel P, Ikizler TA, et al. The elephant of uremia: oxidative stress as a unifying concept of cardiovascular disease in uremia. Kidney Int. 2002;62:1524-38.
  38. Vázquez-Medina JP, Zenteno-Savín T, Elsner R, et al. Coping with physiological oxidative stress: a review of antioxidant strategies in seals. J Comp Physiol B. 2012;182:741-50.
  39. Vázquez-Medina JP, Crocker DE, Forman HJ, et al. Prolonged fasting does not increase oxidative damage or inflammation in postweaned northern elephant seal pups. J Exp Biol. 2010;213:2524-30.
  40. Vázquez-Medina JP, Zenteno-Savín T, Forman HJ, et al. Prolonged fasting increases glutathione biosynthesis in postweaned northern elephant seals. J Exp Biol. 2011;214:1294-9.
  41. Vázquez-Medina JP, Soñanez-Organis JG, Rodriguez R, et al. Prolonged fasting activates Nrf2 in postweaned elephant seals. J Exp Biol. 2013;216(Pt 15):2870-8.
  42. Soñanez-Organis JG, Vázquez-Medina JP, Crocker DE, et al. Prolonged fasting activates hypoxia inducible factors-1α, -2α and -3α in a tissue-specific manner in northern elephant seal pups. Gene. 2013;526(2):155-63.
  43. Andringa KK, Agarwal A. Role of hypoxia-inducible factors in acute kidney injury. Nephron Clin Pract. 2014;127:70-4.
  44. Wang Z, Shah SV, Liu H, et al. Inhibition of cytochrome P450 2E1 and activation of transcription factor Nrf2 are renoprotective in myoglobinuric acute kidney injury. Kidney Int. 2014;86:338-49.
  45. Kulkarni SR, Donepudi AC, Xu J, et al. Fasting induces nuclear factor E2-related factor 2 and ATP-binding cassette transporters via protein kinase A and sirtuin-1 in mouse and human. Antioxid Redox Signal. 2014;20(1):15-30.
  46. de Roode JC, Lefèvre T, Hunter MD. Ecology. Self-medication in animals. Science. 2013;340:150-1.
  47. Simone-Finstrom MD, Spivak M. Increased resin collection after parasite challenge: a case of self-medication in honey bees? PLoS One. 2012;7:e34601.
  48. Suárez-Rodríguez M, López-Rull I, Garcia CM. Incorporation of cigarette butts into nests reduces nest ectoparasite load in urban birds: new ingredients for an old recipe? Biol Lett. 2012;9:20120931.
  49. McLennan MR, Huffman MA. High frequency of leaf swallowing and its relationship to intestinal parasite expulsion in »village« chimpanzees at Bulindi, Uganda. Am J Primatol. 2012;74:642-50.
  50. Toyang NJ, Verpoorte R. A review of the medicinal potentials of plants of the genus Vernonia (Asteraceae). J Ethnopharmacol. 2013;146:681-723.
  51. Hargrove JL. Adipose energy stores, physical work, and the metabolic syndrome: lessons from hummingbirds. Nutr J. 2005;4:36.
  52. Hartman FA, Brownell KA. Liver lipids in hummingbirds. Condor. 1959;61:270-7.
  53. Beuchat CA, Chong CR. Hyperglycemia in hummingbirds and its consequences for hemoglobin glycation. Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 1998;120:409-16.
  54. Kalomenopoulou M, Koliakis G. Total body haematocrit iron kinetics and erytrocyte life span in pigeons (Columba livia). Comp Biochem Physiol. 1989;92:215-8.
  55. McWorther TJ, Martinez del Rio C, Pinshow B, et al. Renal function in Palestine sunbirds: elimination of excess water does not constrain energy intake. J Exp Biol. 2004;207:3391-8.
  56. Calder WA III. Avian longevity and aging. In: Harrison DE, editor. Genetic effects on aging. Caldwell, NJ: Tellford Press; 1990. p. 185-204.
  57. Finch CE. Update on slow aging and negligible senescence – a mini-review. Gerontology. 2009;55:307-13.
  58. Lewis KN, Mele J, Hornsby PJ, et al. Stress resistance in the naked mole-rat: the bare essentials – a mini-review. Gerontology. 2012;58:453-62.
  59. Buffenstein R. Negligible senescence in the longest living rodent, the naked mole-rat: insights from a sucessfully aging specimen. J Comp Physiol B. 2008;178:439-45.
  60. Andziak B, O’Connor TP, Qi W, et al. High oxidative damage levels in the longest-living rodent, the naked mole-rat. Aging Cell. 2006;5:463-71.
  61. Edrey YH, Medina DX, Gaczynska M, et al. Amyloid beta and the longest-lived rodent: the naked mole-rat as a model for natural protection from Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging. 2013;34:2352-60.
  62. Park TJ, Lu Y, Jüttner R, et al. Selective inflammatory pain insensitivity in the African naked mole-rat (Heterocephalus glaber). PLoS Biol. 2008;6:e13.
  63. Seluanov A, Hine C, Azpurua J, et al. Hypersensitivity to contact inhibition provides a clue to cancer resistance of naked mole-rat. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:19352-7.
  64. Liang S, Mele J, Wu Y, et al. Resistance to experimental tumorigenesis in cells of a long-lived mammal, the naked mole-rat (Heterocephalus glaber). Aging Cell. 2010;9:626-35.
  65. Grimes KM, Reddy AK, Lindsey ML, et al. And the beat goes on: maintained cardiovascular function during aging in the longest-lived rodent, the naked mole-rat. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2014;307:H284-91.
  66. Buffenstein R, Pinto M. Endocrine function in naturally long-living small mammals. Mol Cell Endocrinol. 2009;299:101-11.
  67. De Waal EM, Liang H, Pierce A, et al. Elevated protein carbonylation and oxidative stress do not affect protein structure and function in the long-living naked-mole rat: a proteomic approach. Biochem Biophys Res Commun. 2013;434:815-9.
  68. Lee JH, Khor TO, Shu L, et al. Dietary phytochemicals and cancer prevention: Nrf2 signaling, epigenetics, and cell death mechanisms in blocking cancer initiation and progression. Pharmacol Ther. 2013;137:153-71.
  69. Sykiotis GP, Habeos IG, Samuelson AV, et al. The role of the antioxidant and longevity-promoting Nrf2 pathway in metabolic regulation. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2011;14:41-8.
  70. Sosnowska D, Richardson C, Sonntag WE, et al. A heart that beats for 500 years: age-related changes in cardiac proteasome activity, oxidative protein damage and expression of heat shock proteins, inflammatory factors, and mitochondrial complexes in Arctica islandica, the longest-living noncolonial Animal. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2014;69(12):1448-61.
  71. Tian X, Azpurua J, Hine C, et al. High-molecular-mass hyaluronan mediates the cancer resistance of the naked mole rat. Nature. 2013;499:346-9.
  72. Ruiz S, Pergola PE, Zager RA, et al. Targeting the transcription factor Nrf2 to ameliorate oxidative stress and inflammation in chronic kidney disease. Kidney Int. 2013;83:1029-41.
  73. Schmich J, Kraus Y, De Vito D, et al. Induction of reverse development in two marine Hydrozoans. Int J Dev Biol. 2007;51:45-56.
  74. Andersen JB, Rourke BC, Caiozzo VJ, et al. Physiology: postprandial cardiac hypertrophy in pythons. Nature. 2005;434:37-8.
  75. Secor SM, Hicks JW, Bennett AF. Ventilatory and cardiovascular responses of a python (Python molurus) to exercise and digestion. J Exp Biol. 2000;203:2447-54.
  76. Secor SM, Diamond J. Determinants of the postfeeding metabolic response of Burmese pythons, Python molurus. Physiol Zool. 1997;70:202-12.
  77. Riquelme CA, Magida JA, Harrison BC, et al. Fatty acids identified in the Burmese python promote beneficial cardiac growth. Science. 2011;334:528-31.
  78. Iaizzo PA, Laske TG, Harlow HJ, et al. Wound healing during hibernation by black bears (Ursus americanus) in the wild: elicitation of reduced scar formation. Integr Zool. 2012;7:48-60.
  79. Korb J. Thermoregulation and ventilation of termite mounds. Naturwissenschaften. 2003;90:212-9.
  80. Liu S, Qiao G, Ismail A. Covert underwater acoustic communication using dolphin sounds. J Acoust Soc Am. 2013;133:EL300-6.
  81. Beheshti N, Mcintosh AC. The bombardier beetle and its use of a pressure relief valve system to deliver a periodic pulsed spray. Bioinspir Biomim. 2007;2:57-64.
  82. Bandyopadhyay PR, Hellum AM. Modeling how shark and dolphin skin patterns control transitional wall-turbulence vorticity patterns using spatiotemporal phase reset mechanisms. Sci Rep. 2014;4:6650.
  83. Saikawa Y, Hashimoto K, Nakata M, et al. Pigment chemistry: the red sweat of the hippopotamus. Nature. 2004;429:363.
  84. Wiens F, Zitzmann A, Lachance MA, et al. Chronic intake of fermented floral nectar by wild treeshrews. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105:10426-31.
  85. Singer MA. Vampire bat, shrew, and bear: comparative physiology and chronic renal failure. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2002;282:R1583-92.

Kommentera

Kommentera
bild

Extremvärme ökande problem för folkhälsan Klimatförändringarnas negativa hälsoeffekter drabbar även Sverige

Översikt | Sjukdomsbördan förväntas öka i världen som en följd av klimatförändringar. Särskilt i fattiga länder är extrem värme ett mycket stort hot mot arbetsförmåga, försörjning och hälsa. Men även i Sverige medför värmeböljor ökad mortalitetsrisk för sårbara grupper. () 22 JUL 2016

bild

5 frågor till
Björn Fagerberg

Författarintervjun | Björn Fagerberg, professor emeritus, Sahlgrenska akademin och Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg, är en av författarna till en artikel om hur klimatförändringarna påverkar den globala folkhälsan. () 22 JUL 2016

Annons Annons
bild

Läkarförbundet fördömer häxjakt på turkiska akademiker

Nyheter | Saco och fyra av Sacoförbunden, däribland Läkarförbundet, kommenterar de turkiska akademikernas situation i en gemensam debattartikel. () 22 JUL 2016

Barnmorska vägrar abort och nekades tjänst – prövas i domtol

Nyheter | En kvinna som inte fått anställning som barnmorska stämmer Landstinget Sörmland, enligt Vårdfokus. Anledningen är att hon inte ville utföra aborter med hänvisning till sin religions- och samvetsfrihet. () 22 JUL 2016

bild

Ny mer detaljrik hjärnkarta

Nya rön | Nästan 100 regioner i kortex, som inte beskrivits tidigare, har identifierats och ingår i den nya karta över hjärnan, som presenterades i Nature den här veckan. () 22 JUL 2016

bild

Karolinska kan få böta för otillåten direktupphandling

Nyheter | Konkurrensverket kräver Karolinska universitetssjukhuset på 200 000 kronor i böter för en otillåten direktupphandling av en autofrys. Ärendet är en del i ett pågående projekt där upphandlingar av medicinteknik särskilt granskas. () 22 JUL 2016

Överbeläggningarna ökade

Nyheter | Landstinget Sörmland hade flest överbeläggningar under årets första halvår. Samtidigt syns en ökning bland ett flertal andra landsting under samma period, jämfört med motsvarande period tidigare år. () 21 JUL 2016

bild

Flertalet, men inte alla, dementa får sin körlämplighet bedömd

Nya rön | Anmälan till Transportstyrelsen för återkallelse av körkort hade gjorts för 9 procent av patienterna med nyligen diagnostiserad demens, enligt en registerstudie. () 21 JUL 2016

bild

IVO-kritik för ute-bliven behandling efter fästingbett

Patientsäkerhet | En läkare avvaktade med behandling vid en 8 × 8 cm stor hudrodnad efter ett fästingbett och tog i stället borreliaprov. För detta får läkaren kritik av IVO, Inspektionen för vård och omsorg. (IVO 8.2-27680/2014-15) (2 kommentarer) 21 JUL 2016

Nya åtgärder för att få stopp
på fusk vid högskoleprovet

Nyheter | Att fuska på högskoleprovet ska få allvarligare följder, bland annat avstängning från provet i två år, enligt ett regeringsbeslut i dag. () 21 JUL 2016

Vill att Jordanien öppnar gränsen för skadade syrier

Nyheter | Läkare utan gränser kräver att Jordanien ska öppna gränsen mot Syrien så att krigsskadade syrier kan få vård. () 21 JUL 2016

Hiv-incidensen
ökade i 74 länder

Nyheter | Andelen hiv-smittade som får behandling ökar och dödligheten minskar globalt. Men incidensen går bara långsamt nedåt, och i 74 länder ökade den mellan 2005 och 2015, visar en nyligen publicerad artikel i Lancet HIV. (1 kommentar) 20 JUL 2016

Kontaktallergi mot metallimplantat
är svårbedömd

Kommentaren | Komplikationer vid kontaktallergi mot metaller i ortopediska implantat förekommer men är sannolikt ovanliga. Vissa patienter bör utredas för kontakt­allergi mot metaller, och vissa bör få implantat av titan utan kobolt, krom eller nickel. Bedömning bör göras i samråd mellan dermatolog och ortoped. () 20 JUL 2016

Intorkning gav högre dödlighet hos geriatriska patienter

Nya rön | Hos patienter inom akut geriatrisk vård var dödligheten högre för dem som uppfyllde idrottsmedicinens kriterium för intorkning, enligt en studie gjord på Södertälje sjukhus. () 20 JUL 2016

Satsningar på språkkunskaper hos utlandsutbildade läkare bör öka

Debatt | Sverige bör ställa höga krav på och erbjuda ökade resurser till utlandsutbildade läkare. Bättre språkkunskaper och pedagogik kan leda till ökad patientsäkerhet, ökad ordinationsföljsamhet och minskad vårdkonsumtion, menar Viktor Madsen i en debattartikel. (3 kommentarer) 20 JUL 2016

Domen uppskjuten ännu
en gång för Fikru Maru

Nyheter | Kardiologen Fikru Maru sitter fortfarande fängslad i Etiopien. Och ännu en gång har domen mot honom skjutits upp. () 20 JUL 2016