Annons

Citeras som: Läkartidningen. 2015;112:DLDT Läkartidningen 50/2015
Lakartidningen.se 2015-12-08

Allt bättre diagnostik och behandling vid endometriecancer

Handläggningen av patienter med endometriecancer har förändrats under de senaste åren. Bland annat har ett nationellt vårdprogram införts och diagnostik och behandling vässats. Prognosen är god med 85 procents 5-årsöverlevnad.

Sahar Salehi, bitr överläkare, kvinnokliniken, Karolinska universitetssjukhuset, Stockholm

Karin Stålberg, med dr, överläkare, kvinnokliniken, Akademiska sjukhuset, Uppsala

Janusz Marcickiewicz, med dr, överläkare, kvinnokliniken, Hallands sjukhus Varberg

Per Rosenberg, med dr, överläkare, onkologiska kliniken, Linköpings universitetssjukhus

Henrik Falconer, docent, överläkare, kvinnokliniken, Karolinska universitetssjukhuset, Stockholm

henrik.falconer@karolinska.se

Sammanfattat

Morfologiska och genetiska studier ligger till grund för en ny klassificering av endometriecancer.

Omfattningen av den kirurgiska behandlingen baseras på risken för lymfkörtelmetastasering. 

Värdet av körtelutrymning och adjuvant behandling är omdebatterat.

Biomarkörer, sentinel node-­teknik och nya radiologiska metoder kan sannolikt minska behovet av körtelutrymning i framtiden.

Målriktad behandling baserad på tumörens mutationsmönster är under utveckling.

Ett nationellt vårdprogram infördes 2011 och har bl a medfört mer enhetligt omhändertagande.

Systematisk registrering av endometriecancer görs i nationellt kvalitetsregister sedan 2012.

Endometriecancer, dvs cancer som utgår från livmoderslemhinnan (corpuscancer, livmoderkroppscancer), är den vanligaste gynekologiska cancersjukdomen i Sverige och den sjätte vanligast förekommande cancersjukdomen hos kvinnor. Årligen drabbas drygt 1 300 kvinnor i Sverige [1]. Medianålder vid insjuknande är 69 år, och <10 procent drabbas före 50 års ålder.  

Mycket talar för att den stigande incidens som ses i hela västvärlden är associerad med livsstilsfaktorer, eftersom riskfaktorer för endometriecancer inkluderar övervikt och diabetes mellitus [2, 3]. I USA har fetmaepidemin lett till kraftigt ökad incidens av endometriecancer, och med en ökande andel överviktiga kvinnor i Västeuropa kan vi förvänta oss en liknande utveckling även i Sverige (Fakta 2). 

De vanligaste symtomen vid endometriecancer är postmenopausal blödning och i mindre utsträckning ökad/onormal flytning. Majoriteten av kvinnorna reagerar tidigt på dessa symtom och söker gynekolog/allmänläkare, varför de allra flesta kan diagnostiseras i tidigt stadium. Diagnosen ställs i de flesta fall med förenklad endometriebiopsi på gynekologisk mottagning. I de fall man inte lyckas få en representativ biopsi bör man i första hand utföra hysteroskopi, eftersom denna metod har betydligt högre sensitivitet än den tidigare etablerade standarddiagnostiken med fraktionerad abrasion [4]. 

5-årsöverlevnaden vid endometriecancer i Sverige är 85 procent, vilket återspeglar att de flesta kvinnor erhåller diagnos och därmed behandling vid tidigt stadium. Prognosen beror av hur djupt tumören invaderar livmodermuskulaturen, tumörstorlek, kvinnans ålder, tumörstadium och lymfogen spridning [5, 6]. 

En kvinna som diagnostiserats med endometriecancer remitteras till kvinnoklinik eller tumörkirurgiskt centrum vid universitetssjukhus beroende på de lokala förhållandena inom det enskilda landstinget. 

Stora förändringar av handläggningen

Under de senaste 5 åren har genomgripande förändringar gjorts i handläggningen av endometriecancer i Sverige (Fakta 1). År 2011 publicerades det första nationella vårdprogrammet, vilket innebar ett paradigmskifte i synen på diagnostik och behandling av endometriecancer i Sverige. Kirurgin har utvecklats från en relativt enkel standardoperation till ett individualiserat ingrepp, som i många fall är tekniskt utmanande och som i allt högre grad utförs med minimalinvasiv teknik. På samma sätt har den adjuvanta onkologiska behandlingen förändrats, och den kirurgiska stadieindelningen har fått större inverkan på postoperativ strålbehandling och kemoterapi. Till grund för denna förändring ligger morfologiska, genetiska och kliniska studier. 

Endometriecancer delas traditionellt in i två undertyper, typ I och II, där typ I domineras av högt till måttligt differentierad endometrioid histologi och typ II av icke-endometrioid histologi (serös, klarcellig och karcinosarkom) och lågt differentierad endometrioid [7]. Typ I är associerad med endometriehyperplasi, övervikt och östrogen- och progesteronreceptorpositivitet och uppvisar avsevärt bättre prognos än typ II. 

Cancer Genome Atlas Research Network har kartlagt mutationsmönstret vid endometriecancer och påvisat tydliga skillnader mellan de båda typerna. Nyligen redovisade data talar dessutom för skillnader inom dessa grupper; god prognos förefaller vara associerad med mutationer i PTEN (fosfatas–tensinhomolog), PIK3C (fosfatidylinositol 3-kinas, katalytisk subenhet), ARID1A (AT-rich interactive domain 1A), medan mutationer i TP53 (tumörprotein p53) är starkt kopplade till sämre överlevnad [8]. Resultaten från Cancer Genome Atlas öppnar för genomisk analys på individnivå och i förlängningen för målriktad terapi.

En orsak till den sämre prognosen vid endometriecancer typ II är förekomst av disseminerad sjukdom redan vid diagnos. Mycket talar emellertid också för ockult tumörspridning till lymfkörtlar (både pelvint och paraaortalt), även då sjukdomen uppfattas vara isolerad till uterus [6]. Detta har lett till en intensiv debatt om huruvida kvinnor med endometriecancer ska erbjudas körtelutrymning i samband med hysterektomin, där värdet av körtelstatus ställs mot den ökade kirurgiska morbiditeten. Indikationen för adderad lymfkörtelutrymning är i dagsläget enbart diagnostisk och utförs för att styra den adjuvanta behandlingen. 

Terapeutisk effekt av lymfkörtelutrymning har påvisats i enstaka retrospektiva analyser men motsägs av resultaten från randomiserade studier [9, 10]. Situationen kompliceras ytterligare av bristen på internationell samstämmighet avseende definitionen av paraaortal körtelutrymning, där såväl tydliga riktlinjer för anatomiska begränsningar som kvalitetsvariabler saknas. 

Stora förhoppningar ställs därför till utveckling av icke-invasiva metoder för riskbedömning. Ett flertal prognostiska biomarkörer har identifierats, och i Sverige används i dag DNA-ploidi rutinmässigt vid riskgruppering inför kirurgi. Vidare har avsaknad av östrogen- och progesteronreceptorer i biopsimaterial visat stark korrelation till både lymfkörtelmetastasering och sämre prognos [11]. 

Nuvarande riskgruppering

Bilddiagnostik och histologi utgör grunden för den preoperativa riskbedömningen som avgör vilken kirurgi patienten bör erbjudas. Djup tumörinväxt i myometriet är starkt kopplad till förekomst av lymfkörtelmetastaser, och både MR och ultraljud har hög diagnostisk tillförlitlighet. För närvarande finns två preoperativa riskgrupper: lågrisk och högrisk (Fakta 3). Med risk avses risk för återfall i sjukdom, risk för disseminerad sjukdom och risk för död i sjukdom. Postoperativt, då den slutgiltiga histologiska bedömningen föreligger, görs ännu en riskgruppering för att avgöra behov av adjuvant behandling. 

Dagens behandling

Tumör begränsad till uterus. Kirurgi utgör grunden för både stadieindelning och kurativ behandling. Den kirurgiska behandlingen vid lågrisk-endometriecancer innefattar hysterektomi och bilateral salpingooforektomi. Ingreppet bör ske laparoskopiskt, eftersom detta är skonsammast för patienten [12] (Tabell I).  

Vid högrisk-endometriecancer utvidgas kirurgin till att omfatta även pelvin och paraaortal lymfkörtelutrymning upp till vänster njurvenshöjd. Operationen bör utföras vid tumörkirurgiskt centrum antingen med laparotomi eller med laparoskopi om sådan kompetens föreligger. Värdet av adjuvant behandling är omdebatterat, men det finns i dagsläget ingen evidens för att vare sig strål- eller cytostatikabehandling förlänger överlevnaden [13]. Däremot minskar såväl brakyterapi som extern strålbehandling risken för lokalrecidiv [14]. Användning av adjuvant recidivprofylax ska emellertid ställas mot den mycket goda effekten av strålbehandling vid eventuellt lokalrecidiv.

Tumörutbredning utanför uterus. Det är ovanligt med avancerad endometriecancer, och val av behandlingsmodalitet bör individualiseras baserat på tumörens utbredning, patientens ålder och eventuell samsjuklighet. Den kirurgiska behandlingen vid disseminerad sjukdom omfattar i stort samma principer som vid ovarialcancer, vilket innebär kirurgi till makroskopisk tumörfrihet [15]. 

Extern strålbehandling har i allmänhet god effekt vid extrauterin tumörutbredning i bäckenet, och vid mer avancerade stadier tycks postoperativ kemoterapi öka överlevnaden med ca 25 procent jämfört med enbart postoperativ radioterapi [16]. 

I palliativa situationer rekommenderas hysterektomi för att förebygga vaginala blödningar, och strålbehandling av hela eller delar av bäckenet kan övervägas. 

Recidiv. Lokalrecidiv och isolerade recidiv utanför bäckenet kan med framgång behandlas kirurgiskt, även vid mer omfattande utbredning i bäckenet (då bäckenutrymning kan bli aktuell). Vid disseminerat återfall rekommenderas inte kirurgi. Isolerade vaginala recidiv kan även botas framgångsrikt med strålbehandling (brakyterapi och/eller extern). Kemoterapi på palliativ indikation kan också bli aktuell. Hormonell behandling vid receptorpositiva tumörer är ett alternativ för kvinnor med recidiverande sjukdom där annan behandling inte är möjlig [17]. 

Framtida behandlingsalternativ

Individualiserad behandling spås få en allt större roll vid behandling av maligniteter i framtiden. Patienternas individuella biomarkörstatus har redan i dag stor betydelse för behandling av bröstcancer, malignt melanom och leukemi. Stora förhoppningar knyts nu till riktade terapier även vid endometriecancer, och resultaten från bl a Cancer Genome Atlas kan komma att styra framtidens läkemedelsprövningar. 

Potentiella kandidater är t ex hämmare av mTOR (mammalian target of rapamycin), HDAC (histondeacetylas) och PARP (poly-ADP-ribos-polymeras) [18]. Studier med bevacizumab (angiogeneshämmare) givet som enda behandling eller i kombination med temsirolimus (mTOR-hämmare) vid recidiverande eller avancerad sjukdom efter tidigare behandling har visat positiv effekt på överlevnaden [19]. Det vetenskapliga stödet är dock ännu begränsat, och målriktad behandling ska enbart ges inom ramen för kliniska studier.

Optimal behandling ännu oklar

Prognosen vid endometriecancer är generellt sett god, och den stora utmaningen är att identifiera de kvinnor som löper risk för återfall och död. Det senaste decenniet har inneburit stora förändringar av synen på endometriecancer i Sverige. Den optimala behandlingen av drabbade kvinnor är emellertid ännu oklar. 

De viktigaste kontroverserna rör betydelsen av lymfkörtelutrymning och postoperativ adjuvant behandling. Det pågår för närvarande flera internationella multicenterstudier som förhoppningsvis kommer att klargöra handläggningen. Från svenskt håll kan vi också förvänta oss resultat från nationella kvalitetsregister inom ett par år. Utveckling av sentinel node-teknik, biomarkörer och förfinade radiologiska metoder kommer troligen att minska behovet av lymfkörtelutrymning. Behandlingen vid endometriecancer blir alltmer individanpassad, och målriktad terapi får sannolikt stor betydelse i framtiden. 

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.

Fakta 1. Förändringar av handläggningen

De största förändringarna av handläggningen av endomet­riecancer i Sverige under de senaste 5 åren.

  • Centralisering av kirurgin för patienter med prognostiskt ogynnsamma faktorer
  • Ökad andel patienter som behandlas enbart med kirurgi samt ökad andel minimal­invasiv kirurgi
  • Mer avancerad diagnostik och kirurgisk behandling
  • Bättre selektion av patienter som kan ha nytta av post­operativ adjuvant behandling
  • Nationellt vårdprogram som bl a medfört mer enhetligt omhändertagande
  • Systematisk registrering i nationellt kvalitetsregister

Fakta 2. Riskfaktorer för endometriecancer

  • Obesitas
  • Diabetes mellitus
  • Polycystiskt ovariesyndrom (PCOS)
  • Hög ålder
  • Tidig menarke, sen menopaus
  • Nulliparitet
  • Tamoxifenbehandling
  • Hormonersättningsterapi utan gestagentillägg
  • Ärftlighet (Lynchs syndrom)

Fakta 3. Preoperativa riskgrupper 

Preoperativ högriskgrupp 

  • Endometriecancer typ II, DNA-aneuploidi och myo­metrieinvasion >50 procent samt extrauterin tumör­utbredning

Preoperativ lågriskgrupp

  • Övriga tumörer, dvs högt/medelhögt differentierade endometrioida adenokarcinom, myometrieinvasion <50 procent och diploid DNA-analys samt begränsning till corpus uteri

Referenser

  1. Cancer i siffror 2013. Stockholm: Socialstyrelsen; 2013. Artikelnr 2013-6-5.
  2. Bergström A, Pisani P, Tenet V, et al. Overweight as an avoidable cause of cancer in Europe. Int J Cancer. 2001;91:421-30.
  3. Luo J, Beresford S, Chen C, et al. Association between diabetes, diabetes treatment and risk of developing endometrial cancer. Br J Cancer. 2014;111:1432-9.
  4. Epstein E, Ramirez A, Skoog L, et al. Dilatation and curettage fails to detect most focal lesions in the uterine cavity in women with postmenopausal bleeding. Acta Obstet Gynecol Scand. 2001;80:1131-6.
  5. Vargas R, Rauh-Hain JA, Clemmer J, et al. Tumor size, depth of invasion, and histologic grade as prognostic factors of lymph node involvement in endometrial cancer: a SEER analysis. Gynecol Oncol. 2014;133:216-20.
  6. Mariani A, Dowdy SC, Cliby WA, et al. Prospective assessment of lymphatic dissemination in endometrial cancer: a paradigm shift in surgical staging. Gynecol Oncol. 2008;109:11-8.
  7. Bokhman JV. Two pathogenetic types of endometrial carcinoma. Gynecol Oncol. 1983;15:10-7.
  8. Cancer Genome Atlas Research Network; Kandoth C, Schultz N, Chemiack AD, et al. Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma. Nature. 2013;497:67-73.
  9. ASTEC study group; Kitchener H, Swart AM, Qian Q, et al. Efficacy of systematic pelvic lymphadenectomy in endometrial cancer (MRC ASTEC trial): a randomised study. Lancet. 2009;373:125-36.
  10. Todo Y, Kato H, Kaneuchi M, et al. Survival effect of para-aortic lymphadenectomy in endometrial cancer (SEPAL study): a retrospective cohort analysis. Lancet. 2010;375:1165-72.
  11. Trovik J, Wik E, Werner HM, et al. Hormone receptor loss in endometrial carcinoma curettage predicts lymph node metastasis and poor outcome in prospective multicentre trial. Eur J Cancer. 2013;49:3431-41.
  12. Mourits MJ, Bijen CB, Arts HJ, et al. Safety of laparoscopy versus laparotomy in early-stage endometrial cancer: a randomised trial. Lancet Oncol. 2010;11:763-71.
  13. Creutzberg CL, van Putten WL, Koper PC, et al. Surgery and postoperative radiotherapy versus surgery alone for patients with stage-1 endometrial carcinoma: multicentre randomised trial. PORTEC Study Group. Post Operative Radiation Therapy in Endometrial Carcinoma. Lancet. 2000;355:1404-11.
  14. Nout RA, Smit VT, Putter H, et al. Vaginal brachytherapy versus pelvic external beam radiotherapy for patients with endometrial cancer of high-intermediate risk (PORTEC-2): an open-label, non-inferiority, randomised trial. Lancet. 2010;375:816-23.
  15. Barlin JN, Puri I, Bristow RE. Cytoreductive surgery for advanced or recurrent endometrial cancer: a meta-analysis. Gynecol Oncol. 2010;118:14-8.
  16. Galaal K, Al Moundhri M, Bryant A, et al. Adjuvant chemotherapy for advanced endometrial cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2014;(5):CD010681.
  17. Martin-Hirsch PL, Jarvis G, Kitchener H, et al. Progestagens for endometrial cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD001040.
  18. Murali R, Soslow RA, Weigelt B. Classification of endometrial carcinoma: more than two types. Lancet Oncol. 2014;15:e268-78.
  19. Aghajanian C, Sill MW, Darcy KM, et al. Phase II trial of bevacizumab in recurrent or persistent endometrial cancer: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol. 2011;29:2259-65.

Summary

Endometrial cancer is the most common gynecological cancer in developed countries and the observed rise in incidence is mainly caused by life style factors including obesity and diabetes. The management of the disease has undergone major changes in the past 5–10 years. Morphological and genetic studies constitute the basis for the new classification of the disease, and data emerging from the Cancer Genome Atlas suggest that genomic patterns differ within the two types of endometrial cancer. The prognosis seems to be related to occult lymphatic spread but the role of lymphadenectomy is heavily debated. Development of novel biomarkers, sentinel lymph node technique and refined radiological methods may reduce the need of comprehensive staging in the future. The results from the Cancer Genome Atlas suggest that women with endometrial cancer may benefit from »targeted therapies« in the evolving era of personalised medicine.

Kommentera

Kommentera

Nu utreds behovet av introduktion till ST

Nyheter | Professor Jens Schollin ska på regeringens uppdrag analysera behovet av att införa en obligatorisk introduktion innan läkares specialiseringstjänstgöring. Detta som en del i en förnyad läkarutbildning. () 28 JUL 2016

bild

Landsomfattande demonstrationer planeras mot en försämrad vård

Nyheter | Den 4 september arrangeras aktiviteter och demonstrationer över hela landet för att protestera mot försämringarna inom vården. Protesterna är ett privat initiativ från tre sjuksköterskor och går under parollen »Slut på rean – en annan vård är möjlig«. () 28 JUL 2016

Annons Annons

Tre substanser narkotikaklassas

Nyheter | Tiletamin, som liknar ketamin, samt bensodiazepinerna Nifoxipam och 3-hydroxifenazepam klassas som narkotika från och med den 6 september. Det beslutade regeringen i dag, efter rekommendation från Läkemedelsverket. () 28 JUL 2016

bild

Läkaren Gunhild Stordalen bland de mest lyssnade sommarpratarna

Nyheter | Av årets sommarpratare hittills är det läkaren och miljöaktivisten Gunhild Stordalen som har fått flest lyssnare via efterhandslyssning på webben, enligt Sveriges radios mätning. () 28 JUL 2016

Kardiella förändringar vanliga hos barn med njursjukdom

Nya rön | Kardiella förändringar är vanliga hos barn med kronisk njursjukdom, och de kan kvarstå efter njurtransplantation, visar en avhandling. Strikt blodtryckskontroll med målblodtryck vid 50:e percentilen bör eftersträvas. () 28 JUL 2016

Liraglutid minskade mortalitet i högriskgrupp av typ 2-diabetiker

Nya rön | I en patientgrupp med typ 2-diabetes och hög risk för kardiovaskulära händelser minskade injektionsbehandling med GLP-1-analogen liraglutid både kardiovaskulärt relaterade dödsfall och totalmortalitet jämfört med placebo. () 27 JUL 2016

bild

Depression, höft-fraktur och låg muskelstyrka före parkinsondebut

Nya rön | Den absoluta risken för Parkinsons sjukdom var 1,1 procent hos personer med depression och 0,7 procent hos dem som sökt vård för en fallskada, visar en ny avhandling. Män med Parkinsons sjukdom hade i genomsnitt cirka 2 procent lägre muskelstyrka vid mönstring. Det handlar om subtila, men signifikanta, skillnader. (1 kommentar) 27 JUL 2016

bild

»Hitintills förskonad ... blir jag plötsligt Anhörig Till Någon Som Är Svårt Sjuk.«

Krönika | En ytterst ovanlig diagnos, utan bot eller behandling, med snabb progress och dödlig utgång – ingenting ovanligt för en kliniskt arbetande doktor. Ovanligt blir det först när den som får diagnosen inte är ens patient, utan en anhörig remitterad till andra specialister. (3 kommentarer) 27 JUL 2016

Fyndplatsundersökning behövs vid plötslig död hos spädbarn

Debatt | Sverige har en lång tradition av förebyggande av olycksfall. Det är nu tid att ytterligare utveckla detta arbete med rutinmässig undersökning av barnets sovmiljö och övriga omständigheter när ett spädbarn har avlidit plötsligt och oväntat, skriver Per Möllborg och medförfattare i en debattartikel. () 27 JUL 2016

bild

Kvinnor med urinvägsinfektion
i barndomen
följdes upp

Nya rön | Bevakning av blodtryck och njurfunktion – liksom extra kontroller av blodtryck under graviditet – bör övervägas hos kvinnor med bilateral eller svår unilateral njurskada. Det är en slutsats av en långtidsuppföljning av kvinnor med urinvägsinfektioner i barndomen. () 27 JUL 2016

Wikström svarar läkare

Nyheter | Sjukvårdsminister Gabriel Wikström välkomnar debatten om bästa sättet att styra hälso- och sjukvården så att den blir bättre, mer jämlik och tillgänglig. På regeringens webbplats svarar han på tio läkares inlägg i Svenska Dagbladet. (1 kommentar) 26 JUL 2016

Läkarförbundet för tredje året på Pridefestivalen i Stockholm

Nyheter | Fem frågor till Jonas Ålebring, ledamot i Läkarförbundets förbundsstyrelse, som på torsdag är moderator för ett seminarium som Läkarförbundet arrangerar under Prideveckan i Stockholm. () 26 JUL 2016

Fler hiv-test vid möte öga mot öga

Nyheter | Gratis kondomer, prat med en informatör på en festival eller annan mötesplats och vetskap om att det går att testa sig med kort varsel ökar motivationen att göra ett hiv-test, enligt en enkätundersökning från Folkhälsomyndigheten. Förebyggande information på nätet eller i broschyrer har inte samma effekt. () 26 JUL 2016

Första fallet i Europa av zika-
virusrelaterad mikrocefali

Nyheter | En spansk kvinna som blivit infekterad av zikavirus utomlands har fött ett barn som uppges lida av mikrocefali. Det är det första fallet i Europa, rapporterar BBC. () 26 JUL 2016

Samtal i grupp
kan förbättra arbetsmiljö

Nyheter | Samtalsgrupper kan leda till bättre arbetsmiljö och hälsa för läkare, det menar forskare vid Karolinska institutet. Samtidigt förvånades David Bergman, som lett studien, över hur svår arbetssituation läkarna har. () 26 JUL 2016

Inspektion visade på brister i arbetsmiljö på Mälarsjukhuset

Nyheter | Arbetsmiljöverket pekar på en rad brister i arbetsmiljön vid Mälarsjukhuset i Eskilstuna som man menar måste åtgärdas.Bland annat handlar det om bristande hantering av tillbud. () 26 JUL 2016