Annons

Citeras som: Läkartidningen. 2015;112:DMSZ Läkartidningen 49/2015
Lakartidningen.se 2015-09-09

Triglycerider – nygammal riskfaktor för hjärt–kärlsjukdom Subgruppsanalys visar på betydelsen efter akut koronart syndrom

Anders G Olsson, professor, medicinska fakulteten i Linköping; Stockholm Heart Center

anders.olsson@liu.se

Sammanfattat

Hög halt av triglycerider i blodet har länge betraktats som en viktig riskfaktor för hjärt–kärlsjukdom.

På grund av konkurrens från HDL-kolesterol och tillkomst av statinbehandling kom dock betydelsen av triglycerider som riskfaktor att röna mindre uppmärksamhet.

Förhöjd triglyceridhalt indikerar höga nivåer av kolesterol i triglyceridrika lipoproteiner.

Studier med mendelsk randomisering har visat att lågt HDL-kolesterol inte bär på en direkt aterogen funktion, medan triglyceridrika lipoproteiner gör det.

Nya ansträngningar bör göras för att försöka minska den kvarstående risken vid statinbehandling genom att minska halten av triglyceridrika lipoproteiner i blodet.

Att blodets halt av triglycerider avspeglar ett viktigt skeende i uppkomsten av hjärt–kärlsjukdom har länge varit känt, inte minst tack vare svenska arbeten. Redan 1960 visades detta hos manliga hjärtinfarktpatienter [1]. Att triglycerider prospektivt också utgör en riskmarkör för hjärt–kärlsjukdom visades senare i Stockholm prospective study [2]. 

Från tidiga observationella studier stod det också klart att patienter med höga halter av intermediära triglyceridrika lipoproteiner, s k familjär dyslipidemi, drabbas av tidig kärlsjukdom. Ytterligare stöd för betydelsen av triglycerider för uppkomst av aterosklerotisk kärlsjukdom visades i en svensk studie där triglyceriders relation till minskad dödlighet vid behandling med nikotinsyra och klofibrat klart framgick [3]. 

Triglyceriderna glömdes bort

Triglyceriders roll som riskfaktor kom sedan i skymundan av främst tre skäl: 

  • Hyperkolesterolemi har visats vara en betydligt starkare riskprediktor än hypertriglyceridemi.
  • Låg nivå av HDL-kolesterol visades vara en stark prospektiv prediktor för kranskärlssjukdom [4, 5], och högt HDL-kolesterol visades ha skyddande effekt. Då det är en negativ korrelation mellan triglyceridhalt och HDL-kolesterol i blodet tillskrevs lågt HDL-kolesterol patogenetisk betydelse, sannolikt på bekostnad av triglyceridernas betydelse. Ett skäl kan ha varit att HDL-kolesterolkoncentrationen är ganska konstant i blodet, medan triglyceridnivån uppvisar stor variabilitet över tid. Det är då svårare att med gängse statistiska metoder fånga betydelsen av triglycerider som riskfaktor.
  • Intresset för triglycerider svalnade vid tillkomsten av statiner, som fokuserar på kolesterol (främst LDL-buret). Här hade man hittat ett effektivt vapen att påverka hjärt–kärlrisken via blodfetterna. Upptäckten av LDL-receptorn bidrog också till ökad förståelse av LDL-omsättningen och mekanismen bakom detta lipoproteins aterogena egenskaper.

Under de senaste decennierna har stora ansträngningar gjorts för att förstå mekanismen bakom den skyddande effekten av högt HDL-kolesterol. Sofistikerade metoder har tagits fram att mäta omvänd kolesteroltransport och kolesterolutflöde ur celler. En stor del av forskarna inom lipidologin kom att ägna sig åt denna till synes lovande utveckling av ett komplement till gängse sänkning av det aterogena LDL-kolesterolet.

Tvivel om HDL-kolesterol

I en stor mendelsk randomiseringsstudie från Danmark bekräftades den ursprungliga observationen att lågt HDL-kolesterol var starkt associerat till ökad risk för hjärtinfarkt [6]. Denna statistiska metod har tidigare beskrivits i Läkartidningen [7]. Däremot hade inte genetiskt betingat lågt HDL-kolesterol samma effekt [6], vilket tyder på att lågt HDL-kolesterol inte orsakar hjärtinfarkt utan är en markör för något annat.

Studier av effekten av hämmare av enzymet CETP (kolesterolester-transferprotein) har ytterligare försvagat HDL-kolesterolets ställning som mål för hjärt–kärlprevention. CETP medierar överföring av kolesterolestrar från HDL till LDL, dvs från ett potentiellt antiaterosklerotiskt lipoprotein till ett proaterogent lipoprotein. För att behålla kolesterol i HDL borde denna enzymaktivitet hämmas. 

Därför har flera CETP-hämmare utvecklats för möjligt kliniskt bruk i hjärt–kärlpreventionen. Torcetrapib var den första hämmaren att testas i interventionsstudie (ILLUMINATE) [8]. Den studien tog en ände med förskräckelse sedan den torcetrapibbehandlade gruppen redan efter 18 månader uppvisade signifikant ökad dödlighet i kärlsjukdom. Det visade sig dock att denna effekt inte var relaterad till CETP-hämningen utan en bieffekt (off-target). 

I dal-OUTCOMES-studien studerades effekten av dalcetrapib på kärlrisken hos patienter med relativt nyligen genomgången infarkt [9]. Trots en 35-procentig höjning av HDL-kolesterol var studieutfallet neutralt efter 31 månaders medianuppföljning. 

Ytterligare två CETP-hämmare är under utprövning: anacetrapib och evacetrapib. Båda har kraftiga LDL-kolesterolsänkande egenskaper, varför det kan finnas en möjlighet för dem att få en roll i kliniken.

Är det då »kört« för HDL-kolesterol i hjärt–kärlprevention? Det finns en omfattande dokumentation av effekten av HDL på s k omvänd kolesteroltransport och många kolesterolutflödesstudier där HDL synes ha effekt. Mycket tyder således på att eventuella positiva effekter inte ska eftersökas i HDL-kolesterol utan i andra komponenter i HDL-partikeln, t ex apolipoprotein A1 och A2 [10].

Åter till triglyceriderna

Om det inte är HDL-kolesterol som medierar den högre risken vid lågt HDL-kolesterol, vad är det då? Vi återkommer till den negativa relationen mellan triglycerider och HDL-kolesterol. Triglycerider kan knappast vara en orsaksfaktor, eftersom det ateromatösa placket inte innehåller triglycerider i nämnvärda mängder och dessa därmed rimligen inte kan bidra till den aterosklerotiska sjukdomsprocessen. 

Här har den danska forskargruppen åter gjort en mendelsk randomiseringsstudie på kolesterolhalten i triglyceridrika lipoproteiner (lipoproteinrester) [11] efter inverkan av lipoproteinlipas. Genetiskt betingad fördubbling av lipoproteinrester, och således också triglycerider, var förenad med 2,2 gånger högre risk att drabbas av hjärtinfarkt. 

Missriktade triglyceridstudier

Behandling av hög triglyceridnivå (och hög nivå av lipoproteinrester) har inte fått berättigad uppmärksamhet. I stället har genomförda studier av triglyceridsänkning varit missriktade. 

I t ex ACCORD-studien ville man veta i vad mån triglyceridsänkaren fenofibrat kunde påverka sjukligheten bland patienter med statinbehandling och typ 2-diabetes [12]. Visserligen är hypertriglyceridemi ett vanligt fynd bland dessa patienter, men fenofibratbehandlingen kunde inte påverka sjukligheten hos typ 2-diabetiker, möjligen med undantag för de deltagare som hade triglyceridnivå >2,3 mmol/l och HDL-kolesterol <0,94 mmol/l (fenofibratgruppen 12,4 procent händelser, placebogruppen 17,3 procent, P = 0,056).

Samma argument kan anföras mot FIELD-studien, där fenofibrat gavs till typ 2-diabetiker utan hänsyn till initial triglyceridnivå [13]. 

En utmärkt översiktsartikel om dagens syn på triglyceridernas roll som riskfaktor har nyligen publicerats [14]. 

Triglyceridernas återkomst

Ett tecken på triglyceridernas återkomst som aterogen markör visar en subgruppsanalys av studierna dal-OUTCOMES och MIRACL [9, 15, 16]. Triglyceridernas roll som riskfaktor vid statinbehandling har tidigare inte studerats. 

I dal-OUTCOMES randomiserades nästan 16 000 patienter (varav 97 procent statinbehandlade) 4–12 veckor efter akut koronart syndrom till dalcetrapib (en CETP-hämmare) eller placebo och följdes i 31 månader (långtidsuppföljning). MIRACL-studien inkluderade 1 500 patienter som behandlades med atorvastatin 80 mg dagligen 1–4 dagar och följdes i 16 veckor (korttidsuppföljning). Fastevärdet av triglycerider vid randomiseringen relaterades till kranskärlsdöd, icke-dödlig hjärtinfarkt, stroke och instabil angina i modeller som justerade för ålder, kön, hypertoni, rökning, diabetes, HDL-kolesterol och kroppsmasseindex. 

Fastevärde av triglycerider relaterade till både långtids- och korttidsrisken efter akut koronart syndrom. I dal-OUTCOMES ökade långtidsrisken över kvintilerna av utgångsvärdet av triglycerider (P < 0,001). Hazardkvot i den högsta/lägsta kvintilen (>2,0/≤0,90 mmol/l) var 1,61 (95 procents konfidensintervall [KI]: 1,34–1,94). I MIRACL-studiens atorvastatingrupp ökade korttidsrisken över tertilerna av utgångsvärdet av triglycerider (P = 0,03) med hazardkvot 1,51 (95 procents KI 1,05–2,15) i de högsta/lägsta tertilerna (>2,2/≤1,5 mmol/l). Relationen mellan triglyceridnivå och risk var oberoende av LDL-kolesterol i båda studierna. 

Slutsatsen är att fastevärdet av triglycerider hos patienter med akut koronart syndrom som statinbehandlas med hög intensitet är en signifikant prediktor för kärlsjukdom på både kort och lång sikt. Vi måste dock komma ihåg att denna studie är en subgruppsanalys av studier med annat syfte. Triglycerider kan vara ett viktigt mål för att komma åt den kvarstående risken vid statinbehandling med hög intensitet. 

Triglycerider och kranskärlssjukdom  

Risken för kranskärlssjukdom som relaterade till ökande triglyceridnivåer var i den univariata analysen nästan identisk med den i den multivariata, efter justering för riskfaktorer som vanligen förbinds med triglyceridnivå, dvs ålder, kön, hypertoni, rökning, diabetes, HDL-kolesterol, kroppsmasseindex och LDL-kolesterol [16]. Denna observation antyder att triglyceridrika lipoproteiner direkt skulle kunna orsaka kärlsjukdom. Möjliga direkta mekanismer av triglycerider som sådana kan tänkas vara effekter på trombocytfunktion [17], endotelfunktion eller koagulation [18]. 

Hypertriglyceridemi kan således vara en riskmarkör för förekomst av aterogena intermediära lipoproteiner och lipoproteinrester men också en riskfaktor i sig. Fortsatt forskning fordras för att klargöra inbördes styrka mellan triglyceridernas roll som riskmarkör respektive riskfaktor.

Intervention en framtida möjlighet

Hur ska man gå vidare med den nyvunna kunskapen om triglyceridrika lipoproteiners roll i aterosklerosprocessen? 

Det enklaste är väl att se ACCORD- och FIELD-studiernas resultat med fenofibrat som hypotesgenererande och genomföra en fullskalig interventionsstudie med fibratbehandling för patienter med maxdos av statin i sekundärprevention.

 En ny idé är att hämma apolipoprotein C3 (ett apolipoprotein på triglyceridrika lipoproteiner), som hämmar effekten av lipoproteinlipas och därmed tenderar att hålla triglyceridhalten i blodet uppe. Återigen har mendelsk randomisering hjälpt oss att förstå verkningsmekanismen. Individer med mutationer i apoC3-genen har väsentligt lägre halter av triglyceridrika lipoproteiner och lägre incidens av kranskärlssjukdom. Man har utvecklat en antisens-oligonukleotid som selektivt hämmar apoC3, som kunde minska serumhalterna av apoC3 och triglycerider hos människa. 

En tredje möjlighet är att testa effekten av omega 3-fettsyror eller derivat därav med uttalade triglyceridsänkande egenskaper. Två stora interventionsstudier av behandling med koncentrerad högrenad omega 3-fettsyra till patienter med hypertriglyceridemi pågår nu [14]: REDUCE-IT (NCT01492361) och STRENGTH 8 (NCT02104817). REDUCE-IT avser att enrollera 8 000 patienter som antingen har kardiovaskulär sjukdom eller hög risk samt höga triglyceridvärden och statinbehandling; studien beräknas vara klar 2016. STRENGTH planeras inkludera 13 000 patienter med samma kriterier som i REDUCE-IT samt lågt HDL-kolesterolvärde; studien beräknas vara klar 2019.

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Anders G Olsson har mottagit konsultationsarvoden och/eller erhållit forskningsanslag från Amgen, AstraZeneca, Lilly, MSD, Pfizer, Roche och Sanofi-Aventis.

Referenser

  1. Carlson L. Serum lipids in men with myocardial infarction. Acta Med Scand. 1960;167:399-413.
  2. Carlson L, Böttiger L. Risk factors for ischaemic heart disease in men and women. Results of the 19-year follow-up of the Stockholm Prospective Study. Acta Med Scand. 1985;218:207-11.
  3. Carlson L, Rosenhamer G. Reduction of mortality in the Stockholm Ischaemic Heart Disease Secondary Prevention Study by combined treatment with clofibrate and nicotinic acid. Acta Med Scand. 1988;223:405-18.
  4. Miller GJ, Miller NE. Plasma-high-density-lipoprotein concentration and development of ischaemic heart-disease. Lancet. 1975;305:16-9.
  5. Miller N, Thelle D, Forde OH, et al. The Tromsø heart-study. High-density lipoprotein and coronary heart-disease: a prospective case-control study. Lancet. 1977;1:965-8. 
  6. Haase CL, Tybjærg-Hansen A, Qayyum AA, et al. LCAT, HDL cholesterol and ischemic cardiovascular disease: a Mendelian randomization study of HDL cholesterol in 54,500 individuals. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:E248-56.
  7. Sjölander A. Klarlägganden om mendelsk randomisering. Läkartidningen. 2013;110:CCEU. http://www.lakartidningen.se/Opinion/Debatt/2013/05/pKlarlagganden-ommendelsk-randomiseringp
  8. Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M, et al. Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events. N Engl J Med. 2007;357:2109-22.
  9. Schwartz GG, Olsson AG, Abt M, et al. Effects of dalcetrapib in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2012;367:2089-99.
  10. Eriksson M, Carlson LA, Miettinen TA, et al. Stimulation of fecal steroid excretion after infusion of recombinant proapolipoprotein A-I: potential reverse cholesterol transport in humans. Circulation. 1999;100:594-8.
  11. Varbo A, Benn M, Nordestgaard BG. Remnant cholesterol as a cause of ischemic heart disease: evidence, definition, measurement, atherogenicity, high risk patients, and present and future treatment. Pharmacol Ther. 2014;141:358-67.
  12. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2010;362:1563-74.
  13. Keech A, Simes RJ, Barter P, et al. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet. 2005;366:1849-61.
  14. Nordestgaard BG, Varbo A. Triglycerides and cardiovascular disease. Lancet. 384:626-35.
  15. Schwartz G, Olsson A, Ezekowitz M, et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. The MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA. 2001;285:1711-8.
  16. Schwartz GG, Abt M, Bao W, et al. Fasting triglycerides predict recurrent ischemic events in patients with acute coronary syndrome treated with statins. J Am Coll Cardiol. 2015;65:2267-75.
  17. Olufadi R, Byrne CD. Effects of VLDL and remnant particles on platelets. Pathophysiol Haemost Thromb. 2006;35:281-91.
  18. Nicholls S, Lundman P. The emerging role of lipoproteins in atherogenesis: beyond LDL cholesterol. Semin Vasc Med. 2004;4:187-95.

Summary

An increased blood concentration of triglycerides (TG) has long been recognized as an important risk factor for cardiovascular disease. Through competition from HDL cholesterol and the arrival of statin treatment for high LDL cholesterol the importance of TG as risk factor was largely forgotten. A high concentration of TG indicates high blood levels of TG-rich lipoproteins including cholesterol rich remnant particles. Studies using Mendelian randomizations have demonstrated that a low HDL cholesterol does not carry a direct atherogenic function and that remnant particles do so. New efforts should be exercised in order to diminish residual cardiovascular risk during statin treatment through decreasing TG rich lipoproteins.

Kommentera

Kommentera

Liraglutid minskade mortalitet i grupp
av typ 2-diabetiker

Nya rön | I en patientgrupp med typ 2-diabetes och hög risk för kardiovaskulära händelser minskade injektionsbehandling med GLP-1-analogen liraglutid både kardiovaskulärt relaterade dödsfall och totalmortalitet jämfört med placebo. () 27 JUL 2016

bild

Depression, höft-fraktur och låg muskelstyrka före parkinsondebut

Nya rön | Den absoluta risken för Parkinsons sjukdom var 1,1 procent hos personer med depression och 0,7 procent hos dem som sökt vård för en fallskada, visar en ny avhandling. Män med Parkinsons sjukdom hade i genomsnitt cirka 2 procent lägre muskelstyrka vid mönstring. Det handlar om subtila, men signifikanta, skillnader. () 27 JUL 2016

Annons Annons
bild

»Hitintills förskonad från allvarlig sjukdom utanför mitt professionella liv blir jag plötsligt Anhörig Till Någon Som Är Svårt Sjuk.«

Krönika | En ytterst ovanlig diagnos, utan bot eller behandling, med snabb progress och dödlig utgång – ingenting ovanligt för en kliniskt arbetande doktor. Ovanligt blir det först när den som får diagnosen inte är ens patient, utan en anhörig remitterad till andra specialister. () 27 JUL 2016

Fyndplatsundersökning behövs vid plötslig död hos spädbarn

Debatt | Sverige har en lång tradition av förebyggande av olycksfall. Det är nu tid att ytterligare utveckla detta arbete med rutinmässig undersökning av barnets sovmiljö och övriga omständigheter när ett spädbarn har avlidit plötsligt och oväntat, skriver Per Möllborg och medförfattare i en debattartikel. () 27 JUL 2016

bild

Kvinnor med urinvägsinfektion
i barndomen
följdes upp

Nya rön | Bevakning av blodtryck och njurfunktion – liksom extra kontroller av blodtryck under graviditet – bör övervägas hos kvinnor med bilateral eller svår unilateral njurskada. Det är en slutsats av en långtidsuppföljning av kvinnor med urinvägsinfektioner i barndomen. () 27 JUL 2016

Wikström svarar läkare

Nyheter | Sjukvårdsminister Gabriel Wikström välkomnar debatten om bästa sättet att styra hälso- och sjukvården så att den blir bättre, mer jämlik och tillgänglig. På regeringens webbplats svarar han på tio läkares inlägg i Svenska Dagbladet. (1 kommentar) 26 JUL 2016

bild

Läkarförbundet för tredje året på Pridefestivalen i Stockholm

Nyheter | Fem frågor till Jonas Ålebring, ledamot i Läkarförbundets förbundsstyrelse, som på torsdag är moderator för ett seminarium som Läkarförbundet arrangerar under Prideveckan i Stockholm. () 26 JUL 2016

Fler hiv-test vid möte öga mot öga

Nyheter | Gratis kondomer, prat med en informatör på en festival eller annan mötesplats och vetskap om att det går att testa sig med kort varsel ökar motivationen att göra ett hiv-test, enligt en enkätundersökning från Folkhälsomyndigheten. Förebyggande information på nätet eller i broschyrer har inte samma effekt. () 26 JUL 2016

bild

Första fallet i Europa av zika-
virusrelaterad mikrocefali

Nyheter | En spansk kvinna som blivit infekterad av zikavirus utomlands har fött ett barn som uppges lida av mikrocefali. Det är det första fallet i Europa, rapporterar BBC. () 26 JUL 2016

bild

Samtal i grupp
kan förbättra arbetsmiljö

Nyheter | Samtalsgrupper kan leda till bättre arbetsmiljö och hälsa för läkare, det menar forskare vid Karolinska institutet. Samtidigt förvånades David Bergman, som lett studien, över hur svår arbetssituation läkarna har. () 26 JUL 2016

Inspektion visade på brister i arbetsmiljö på Mälarsjukhuset

Nyheter | Arbetsmiljöverket pekar på en rad brister i arbetsmiljön vid Mälarsjukhuset i Eskilstuna som man menar måste åtgärdas.Bland annat handlar det om bristande hantering av tillbud. () 26 JUL 2016

Prognosen sämre för rökare med aromatashämmare

Nya rön | Rökare som behandlades med aromatashämmare för bröstcancer hade sämre prognos än icke-rökare som fick samma behandling, visar en studie vid Skånes universitetssjukhus i Lund. Vid behandling med tamoxifen sågs inte samma association mellan rökning och prognos.  () 25 JUL 2016

»Kontraproduktiv styrning skapar stress i vårdsystemet«

Nyheter | Byråkratisk och kontraproduktiv styrning utan kontakt med den praktiska verksamheten är en stor del av orsaken till de strukturella problem som finns i den svenska hälso- och sjukvården i dag. Det skriver tio kliniskt verksamma läkare i en debattartikel i Svenska Dagbladet. (4 kommentarer) 25 JUL 2016

Tillåt tak för nylistningar

Debatt | Var finns den politiska viljan att följa riksdagens rekommendation om 1 500 patienter per listad doktor? Vi behöver ett tak för nylistningar i primärvården, menar Kim Syding i en debattartikel. (3 kommentarer) 25 JUL 2016

Planerade behandling med medium – får IVO-kritik igen

Patientsäkerhet | Att planera vård och behandling med ett medium är inte att handla i enlighet med vetenskap och beprövad erfarenhet, skriver IVO i ett beslut där en läkare får kritik för ha gjort precis det. () 25 JUL 2016

Markör för hjärtsvikt kunde mätas i urinen

Nya rön | Att kunna mäta NT-proBNP i urinen öppnar för att patienten själv kan utföra analysen i sin hemmiljö. Kontroll av hjärtsvikt skulle då kunna ske oftare och under bekvämare former. () 25 JUL 2016