Annons

Citeras som: Läkartidningen. 2016;113:DU36 Läkartidningen 06/2016
Lakartidningen.se 2016-02-05

Otillräcklig kunskap om lindrig TSH-stegring under graviditet Ännu för tidigt för screening inom mödravårdsprogrammet

Rolf Jansson, docent, överläkare, medicinkliniken, Västerås sjukhus

rolf.g.jansson@ltv.se

F Anders Karlsson, professor, överläkare, sektionen för endokrinologi, metabolism och dia­betes, Akademiska sjukhuset, Uppsala; Uppsala universitet

Huvudbudskap

Övertygande bevis saknas för att subklinisk hypotyreos innebär ökad risk för graviditetskomplikationer och skadlig fosterutveckling.

Gravida kvinnor kan vid provtagning felaktigt bibringas uppfattningen att de lider av sköldkörtelsjukdom som kan äventyra graviditeten.

I väntan på att kunskapsläget förbättras kan inte bred screening för sköldkörtelsjukdom under graviditet rekommenderas. 

En arbetsgrupp inom Svensk förening för obstetrik och gynekologi (SFOG) har utarbetat riktlinjer för spårande och behandling av hypotyreos i samband med graviditet [1]. Dessa riktlinjer presenteras i något reviderad form i veckans nummer av Läkartidningen, där synen på betydelsen av subklinisk hypotyreos för graviditetskomplikationer har modifierats jämfört med det ursprungliga förslaget. 

Avsikten är att dessa riktlinjer, som i huvudsak baseras på rekommendationer som tagits fram inom några amerikanska specialistföreningar, ska tillämpas i den svenska mödrahälsovården [2, 3]. Vi ifrågasätter av flera skäl detta ställningstagande.

Inget säkert orsakssamband

Den huvudsakliga grunden för det program som utarbetats av SFOG:s arbetsgrupp är iakttagelser att hypotyreos kan innebära ökad risk för graviditetskomplikationer. Detta kan anses säkerställt vad gäller klinisk hypotyreos, även om inte alla studier kan bekräfta detta samband [4]. 

Däremot är resultaten vad gäller samband med subklinisk hypotyreos mycket motsägelsefulla. Det kan förklaras av vetenskapliga brister på grund av retrospektiva sammanställningar och små och dåligt genomförda studier samt att man inte uppmärksammat alternativa förklaringar [5, 6]. 

Särskilt intressant i detta sammanhang är den roll placentahormonet hCG (humant koriongonadotropin) spelar för insöndringen av hypofysens styrhormon TSH (tyreoideastimulerande hormon). Eftersom hCG har sköldkörtelstimulerande effekt minskar behovet av TSH under graviditeten, vilket får till följd att TSH-nivåerna i serum är lägre än hos icke-gravida. Detta avspeglas i ett lägre referensintervall för TSH under graviditet. 

Hos kvinnor med försämrad placentafunktion är det fysiologiska hCG-påslaget dock ofta sänkt, och TSH-nivån följaktligen något högre. Dessa kvinnor med ökad risk för graviditetskomplikationer kan därför, trots en normal sköldkörtelfunktion, ge en falsk bild av en riskökning vid subklinisk hypotyreos.

Subklinisk hypotyreos

Subklinisk hypotyreos karakteriseras av något förhöjd TSH-nivå vid samtidig normal nivå av de perifera tyreoideahormonerna. TSH fungerar som ett styrhormon som via återkopplingsreglering säkerställer att serumpoolen av trijodtyronin (T3) och tyroxin (T4) upprätthålls. 

T4 är ett prohormon som i huvudsak omvandlas intracellulärt till det aktiva tyreoideahormonet T3, vilket i sin tur ut­övar den hormonella effekten i cellkärnorna. Den rådande uppfattningen är att det lätt ökade TSH-påslaget vid subklinisk hypotyreos är tillräckligt för att upprätthålla normal intracellulär tyreoideafunktion. Den övre referensgränsen för TSH i en normalpopulation, i de flesta laboratorier 3,5–4 mIE/l, ska således inte likställas med en åtgärdsgräns [7]. 

Hos de flesta patienter med lätt TSH-förhöjning är därför kontroll utan behandling den lämpligaste åtgärden, med insättande av behandling vid tendens till stigande TSH-nivåer och fallande T4-nivåer i serum.

Förhöjt TSH under graviditet

I SFOG:s riktlinjer tar man fasta på den sänkning av TSH-nivån som således normalt sker under graviditeten. Man menar att subklinisk hypotyreos föreligger om TSH överstiger 2,5 mIE/l i första trimestern och 3 mIE/l under andra och tredje trimestern. Dessa värden rekommenderas också som åtgärdsgräns för behandling med tyroxin. 

En kartläggning av gravida kvinnor i Tjeckien, där jodsituationen liknar den i Sverige, visar att drygt 16 procent, dvs var sjätte kvinna, skulle behöva behandlas om dessa gränsvärden tillämpas [8]. 

Liknande siffror har rapporterats från Danmark och Nederländerna och nyligen också i en svensk studie där drygt 12 procent hade TSH-förhöjning [9-11]. Hos merparten av dessa kvinnor påvisas inte TPO-antikroppar (se nedan), som är typiska för subklinisk hypotyreos hos icke-gravida.

Arbetsgruppen efterlyser också trimesterspecifika referensintervall för en svensk gravid population för att ytterligare förfina diagnostiken. Men en jämförande studie har visat att analysmetoderna för TSH inte är samstämmiga, vilket innebär att nivån 2,5 mIE/l varierar med över 1 mIE/l mellan olika metoder [12]. 

Det kan därför antas att screeningutfallet oberoende av denna skenbara exakthet skulle visa en betydande slumpvariation beroende på var i landet analysen sker. 

Men även om vi förfogade över populationsspecifika referensintervall och enhetliga analysmetoder kvarstår bristen på vetenskaplig evidens för att det föreligger ökad risk för graviditetskomplikationer vid lätt förhöjda TSH-nivåer. 

Autoimmun tyreoidit och TPO-antikroppar

I de riktlinjer som utformats av SFOG:s arbetsgrupp rekommenderas riktad scree­ning av gravida kvinnor baserad på ålder, vikt och ett antal riskfaktorer som är typiska för autoimmun tyreoidit. Hos icke-gravida patienter som diagnostiseras med subklinisk hypotyreos föreligger i regel antikroppar mot tyreoperoxidas (TPO-antikroppar) som uttryck för underliggande autoimmun tyreoidit. 

Förekomst av TPO-antikroppar har kopplats till ökad risk för graviditetskomplikationer, men det är oklart om behandling med tyroxin eliminerar den riskökningen [13, 14]. I stället kan det hos dessa kvinnor finnas en generell autoimmun benägenhet som i sig kan ligga bakom tidiga missfall. 

TPO-antikropparnas betydelse kartläggs för närvarande i två randomiserade studier: brittiska TABLET och holländska T4-LIFE. I dessa ges tyroxin till eutyreoida kvinnor med TPO-antikroppar [14]. 

Ingen påverkan på barnets utveckling

Det är välkänt att det i jodbristtrakter föreligger en risk att fostret påverkas på ett ogynnsamt sätt, vilket får effekt på barnets neuropsykologiska utveckling. Studier inom detta forskningsfält är metodologiskt komplicerade, och det finns inte stöd för att påstå att subklinisk hypotyreos påverkar barnets utveckling negativt i områden med adekvat jodtillgång. 

Särskilt tydligt blev detta i en uppmärksammad kontrollerad studie där man gav tyroxintillägg till gravida med lindrig TSH-förhöjning i tidig graviditet och utvärderade en eventuell effekt på barnet vid 3 års ålder utan att finna någon skillnad mellan grupperna [15]. I en subgruppsanalys fann man dessutom inte någon skillnad vad gäller graviditetskomplikationer.

Värdet av screening oklart

Införande av ett screeningprogram förutsätter ett väl underbyggt underlag med hög evidensgrad vad gäller nytta och risk i den population som ska utsättas för provtagningen. Någon studie som visar utfallet i vårt land finns inte. Även på internationell nivå är sådana studier få och motsägelsefulla och avspeglar förhållanden i populationer med andra förutsättningar. En placebokontrollerad amerikansk studie (Thyroid therapy for mild thyroid deficiency in pregnancy) pågår dock och beräknas redovisa resultat med avseende på graviditetsutfall inom det närmaste året [16].

Mot bakgrund av nuvarande kunskapsläge riskerar screening att leda till att många kvinnor på felaktig grund bibringas uppfattningen att de lider av sköldkörtelsjukdom som kan äventyra deras graviditet. Det är också oklart hur den insatta behandlingen ska hanteras under och efter graviditeten. Det faktum att man vid screening även skulle upptäcka patienter med klinisk hypotyreos (som är mycket få) eller kvinnor med TPO-antikroppar, varav en del riskerar att få sköldkörtelhormonförändringar i postpartumperioden, är enligt vår mening inte tillräckligt för att rättfärdiga omfattande screening. 

SFOG:s riktlinjer leder till betydande merarbete för andra läkarkategorier än den egna specialitetens. Det är främst allmänläkarna som förväntas ta hand om de gravida kvinnor som fångas i screeningen. Risken är stor att läkare som inte är så insatta i området lockas till extra provtagningar och patientkontakter, vilket i sin tur genererar såväl ökade kostnader som obefogad oro hos de gravida. 

Det innebär att SFOG:s riktlinjer inte bara ska värderas strikt vetenskapligt utan även prioriteras mot andra arbetsuppgifter som läggs på allmänläkarna. 

Avvakta kontrollerade studier

Säkra bevis saknas således i dagsläget för ett kausalsamband mellan lätt TSH-stegring och negativt graviditetsutfall. Av denna anledning finns det bland många experter inom tyreoideaområdet en stor tveksamhet till den betydelse lätta TSH-stegringar på senare år tillmätts bland främst gynekologer och reproduktionsforskare. Lika stor tveksamhet råder om värdet av att tillföra tyroxin till en stor grupp av kvinnor utan tecken på traditionell subklinisk hypotyreos. 

Inte minst i Europa är därför en rådande uppfattning att fortsatta forskningsstudier krävs innan beslut fattas om ett omfattande mödravårdsprogram [5, 6, 17]. 

Inom såväl American Thyroid Association som European Thyroid Association har nu initiativ tagits för att revidera de riktlinjer som ligger till grund för de förslag som SFOG:s arbetsgrupp lagt fram [Peter Laurberg, Ålborg, Danmark, pers medd; 2015]. 

Vi ansluter oss i nuläget till den uppfattningen och föreslår att Svenska endokrinologföreningen tar initiativ till en arbetsgrupp med allsidig sammansättning som ges i uppdrag att bevaka utvecklingen och behovet av riktlinjer och screening för tyreoideasjukdom under graviditet.

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.

Referenser

  1. Tyreoideasjukdom i samband med graviditet. SFOG-riktlinje från Endokrin-ARG. 28 dec 2014 [citerat 9 dec 2015]. https://www.sfog.se/media/193365/sfog_riktlinje_tyreoidea.pdf 
  2. De Groot L, Abalovich M, Alexander EK, et al. Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:2543-65.
  3. Stagnaro-Green A, Abalovich M, Alexander E, et al; American Thyroid Association Taskforce on Thyroid Disease During Pregnancy and Postpartum. Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and postpartum. Thyroid. 2011;21:1081-125.
  4. Hirsch D, Levy S, Nadler V, et al. Pregnancy outcomes in women with severe hypothyroidism. Eur J Endocrinol. 2013;169:313-20.
  5. Laurberg P, Andersen SL, Pedersen IB, et al. Screening for overt thyroid disease in early pregnancy may be preferable to searching for small aberrations in thyroid function tests. Clin Endocrinol. 2013;79:297-304.
  6. Brabant G, Peeters RP, Chan SY, et al. Management of subclinical hypothyroidism in pregnancy: are we too simplistic? Eur J Endocrinol. 2015;173:P1-11.
  7. Pearce S, Brabant G, Duntas L, et al. 2013 ETA guideline: Management of subclinical hypothyroidism. Eur Thyroid J. 2013;2:215-28.
  8. Potlukova E, Potluk O, Jiskra J, et al. Is age a risk factor for hypothyroidism in pregnancy? An analysis of 5223 pregnant women. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:1945-52.
  9. Laurberg P, Andersen S, Carlé A, et al. The TSH upper reference limit: where are we at? Nat Rev Endocrinol. 2011;7:232-9.
  10. Medici M, Ghassabian A, Visser W, et al. Women with high early pregnancy urinary iodine levels have an increased risk of hyperthyroid newborns: the population-based Generation R Study. Clin Endocrinol. 2014;80:598-606.
  11. Granfors M, Åkerud H, Skogö J, et al. Targeted thyroid testing during pregnancy in clinical practice. Obstet Gynecol. 2014;124:10-5.
  12. Springer D, Bartos V, Zima T. Reference intervals for thyroid markers in early pregnancy determined by 7 different analytical systems. Scand J Clin Lab Invest. 2014;74:95-101.
  13. Lazarus J, Brown RS, Daumerie C, et al. 2014 European Thyroid Association guidelines for the management of subclinical hypothyroidism in pregnancy and in children. Eur Thyroid J. 2014;3(2):76-94.
  14. Chan S, Boelaert K. Optimal management of hypothyroidism, hypothyroxinaemia and eurthyroid TPO antibody positivity preconception and in pregnancy. Clin Endocrinol. 2015;82:313-26.
  15. Lazarus JH, Bestwick JP, Channon S, et al. Antenatal thyroid screening and childhood cognitive function. N Engl J Med. 2012;366:493-501.
  16. US National Institutes of Health. Thyroid therapy for mild thyroid deficiency in pregnancy. www.clinicaltrials.gov. NCT00388297.
  17. Vissenberg R, van den Boogaard, van Wely M, et al. Treatment of thyroid disorders before conception and in early pregnancy: a systematic review. Hum Reprod Update. 2012;18:360-73.

Summary

Guidelines of the Swedish Society of Obstetricians and Gynecologists suggest screening for thyroid disease in early pregnancy in accordance with some international guidelines. A recommendation to treat all pregnant women with an increase of serum TSH above the trimester specific reference limit with levothyroxine is included. In a commentary on these guidelines from the authors, published in this issue of Läkartidningen, a more cautious approach to this controversial standpoint is noticed. Until further experience is gained and the scientific problem is resolved it is unjustified to implement a broad sceening procedure for thyroid disease in the Swedish maternity health system.

Kommentarer (1)

  • Hmmm

    2016-02-08 23:57 | Ingen neonatolog, barnendokrinolog eller pediatriker verkar vara inblandad i skrivningarna vare sig för eller emot screening för hypotyreos hos gravida??

    Christina Spjut, Leg läk, spec i psykiatri, .

    Jäv:

Kommentera

Kommentera
bild

Prognosen sämre för rökare med aromatas-hämmare

Nya rön | Rökare som behandlades med aromatashämmare för bröstcancer hade sämre prognos än icke-rökare som fick samma behandling, visar en studie vid Skånes universitetssjukhus i Lund. Vid behandling med tamoxifen sågs inte samma association mellan rökning och prognos.  () 25 JUL 2016

Tio läkare skriver i Svenska Dagbladet: »Kontraproduktiv styrning skapar stress i vårdsystemet«

Nyheter | Byråkratisk och kontraproduktiv styrning utan kontakt med den praktiska verksamheten är en stor del av orsaken till de strukturella problem som finns i den svenska hälso- och sjukvården i dag. Det skriver tio kliniskt verksamma läkare i en debattartikel i Svenska Dagbladet. () 25 JUL 2016

Annons Annons
bild

Tillåt tak för nylistningar

Debatt | Var finns den politiska viljan att följa riksdagens rekommendation om 1 500 patienter per listad doktor? Vi behöver ett tak för nylistningar i primärvården, menar Kim Syding i en debattartikel. () 25 JUL 2016

Planerade behandling med medium – får IVO-kritik igen

Patientsäkerhet | Att planera vård och behandling med ett medium är inte att handla i enlighet med vetenskap och beprövad erfarenhet, skriver IVO i ett beslut där en läkare får kritik för ha gjort precis det. () 25 JUL 2016

bild

Markör för hjärtsvikt kunde mätas i urinen

Nya rön | Att kunna mäta NT-proBNP i urinen öppnar för att patienten själv kan utföra analysen i sin hemmiljö. Kontroll av hjärtsvikt skulle då kunna ske oftare och under bekvämare former. () 25 JUL 2016

bild

Extremvärme ett ökande problem för globala folkhälsan Klimatförändringarnas negativa hälsoeffekter drabbar även Sverige

Översikt | Sjukdomsbördan förväntas öka i världen som en följd av klimatförändringar. Särskilt i fattiga länder är extrem värme ett mycket stort hot mot arbetsförmåga, försörjning och hälsa. Men även i Sverige medför värmeböljor ökad mortalitetsrisk för sårbara grupper. () 22 JUL 2016

bild

5 frågor till
Björn Fagerberg

Författarintervjun | Björn Fagerberg, professor emeritus, Sahlgrenska akademin och Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg, är en av författarna till en artikel om hur klimatförändringarna påverkar den globala folkhälsan. () 22 JUL 2016

bild

Läkarförbundet fördömer häxjakt på turkiska akademiker

Nyheter | Saco och fyra av Sacoförbunden, däribland Läkarförbundet, kommenterar de turkiska akademikernas situation i en gemensam debattartikel. () 22 JUL 2016

Barnmorska vägrar abort och nekades tjänst – prövas i domstol

Nyheter | En kvinna som inte fått anställning som barnmorska stämmer Landstinget Sörmland, enligt Vårdfokus. Anledningen är att hon inte ville utföra aborter med hänvisning till sin religions- och samvetsfrihet. () 22 JUL 2016

bild

Ny mer detaljrik hjärnkarta

Nya rön | Nästan 100 regioner i kortex, som inte beskrivits tidigare, har identifierats och ingår i den nya karta över hjärnan, som presenterades i Nature den här veckan. () 22 JUL 2016

Karolinska kan få böta för otillåten direktupphandling

Nyheter | Konkurrensverket kräver Karolinska universitetssjukhuset på 200 000 kronor i böter för en otillåten direktupphandling av en autofrys. Ärendet är en del i ett pågående projekt där upphandlingar av medicinteknik särskilt granskas. () 22 JUL 2016

Överbeläggningarna ökade

Nyheter | Landstinget Sörmland hade flest överbeläggningar under årets första halvår. Samtidigt syns en ökning bland ett flertal andra landsting under samma period, jämfört med motsvarande period tidigare år. () 21 JUL 2016

Flertalet, men inte alla, dementa får sin körlämplighet bedömd

Nya rön | Anmälan till Transportstyrelsen för återkallelse av körkort hade gjorts för 9 procent av patienterna med nyligen diagnostiserad demens, enligt en registerstudie. () 21 JUL 2016

IVO-kritik för ute-bliven behandling efter fästingbett

Patientsäkerhet | En läkare avvaktade med behandling vid en 8 × 8 cm stor hudrodnad efter ett fästingbett och tog i stället borreliaprov. För detta får läkaren kritik av IVO, Inspektionen för vård och omsorg. (IVO 8.2-27680/2014-15) (3 kommentarer) 21 JUL 2016

Nya åtgärder för att få stopp
på fusk vid högskoleprovet

Nyheter | Att fuska på högskoleprovet ska få allvarligare följder, bland annat avstängning från provet i två år, enligt ett regeringsbeslut i dag. () 21 JUL 2016

Vill att Jordanien öppnar gränsen för skadade syrier

Nyheter | Läkare utan gränser kräver att Jordanien ska öppna gränsen mot Syrien så att krigsskadade syrier kan få vård. () 21 JUL 2016