Annons

Citeras som: Läkartidningen. 2016;113:DU49 Läkartidningen 10/2016
Lakartidningen.se 2016-03-09

Bättre regelverk behövs för medicintekniska produkter HTA-utredning av läkemedelsavgivande stentar och ballonger vid benartärsjukdom visar på bristerna

Henrik Sjövall, professor, överläkare

henrik.sjovall@medfak.gu.se

Petteri Sjögren, med dr; båda HTA-cent­rum, Västra Götalandsregionen, Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg

Huvudbudskap

En HTA-utredning (dvs en systematisk genomgång av litteraturen inom området) har gjorts beträffande proliferationshämmande läkemedel bundna till ballonger eller stentar för behandling av aterosklerotisk benartärsjukdom. 

Analysen identifierade ett begränsat vetenskapligt stöd för minskad restenos och symtomförbättring, men också en oroväckande säkerhetssignal. 

Det finns behov av ett system för validering av medicintekniska produkter, liknande det som gäller för läkemedel.

Det finns ett genomarbetat kontrollsystem för läkemedel – utan effekt och betryggande säkerhetsdata får man numera helt enkelt inte ett nytt läkemedel registrerat. 

För medicintekniska produkter är situationen annorlunda. Det räcker i princip med att kunna visa att produkten inte är tekniskt farlig (s k CE-märkning), resten sköts med »traditionell marknadsföring«.

En ny typ av medicinteknisk produkt, läkemedelsavgivande stentar och ballonger vid benartärsjukdom, har nyligen introducerats på marknaden. Vid endovaskulär behandling av benartärsjukdom ses relativt ofta reocklusion av kärlet efter initialt lyckad behandling. Förhoppningen är att detta ska kunna förhindras genom att man till ballongen eller stenten kopplar ett läkemedel som förhindrar återuppbyggnad av ny ockluderande vävnad. 

Liknande produkter har använts inom kardiologin för att öppna ockluderade kranskärl [1]. De initiala erfarenheterna vid introduktionen av produkterna var blandade, och det tog åtskilliga år innan de hade förbättrats tillräckligt för ett brett införande, en process som fortfarande pågår [1].

Komplex utredning

Liknande produkter marknadsförs nu för användning vid aterosklerotisk benartärsjukdom. Med kardiologins erfarenheter i åtanke beställde därför Sahlgrenska universitetssjukhuset en s k HTA-­utredning (health technology assessment) för att säkerställa patientnyttan. 

Utredningen, som gjordes av en projektgrupp av verksamhetsföreträdare med stöd av HTA-centrum i Västra Göta­landsregionen, blev mycket komplex. Man hade nämligen använt inte bara olika substanser och olika katet­rar (ballonger/stentar) i de olika studierna, utan även genomgående studerat olika kärlsegment i olika patientgrupper.

Det blev därför svårt att få en samlad bild, trots att närmare 3 000 patienter studerats. Vi redovisar här resultatet av utredningen [2], vilket bl a identifierade en oroväckande säkerhetssignal avseende risk för amputation i en av patientgrupperna.

Heterogent studiematerial

Efter systematisk litteratursökning identifierade vi 17 randomiserade kliniska prövningar, 4 kohortstudier och 13 fallserier [2]. Analysarbetet försvårades kraftigt av den stora heterogeniteten i materialet. Vissa studier var gjorda enbart på patienter med lesioner under knäet och med kritisk ischemi, andra inkluderade även patienter med isolerade claudicatio-symtom. Tre olika läkemedel (everolimus, paklitaxel och sirolimus) bundna till två olika typer av katetrar (stent eller ballong) hade studerats. Man använde också olika utfallsmått i de olika studierna. 

Trots ett stort totalantal studerade patienter (ca 3 000) blev därför säkerheten i slutsatserna låg eller mycket låg vad gäller effekter i väldefinierade patientgrupper. Det största antalet studier avsåg sirolimusavgivande stentar vid lesioner under knäet hos patienter med kritisk ischemi (3 randomiserade kliniska prövningar och 3 kohortstudier) och paklitaxelavgivande ballonger i en blandpopulation (claudicatio-symtom eller kritisk ischemi) (7 randomiserade kliniska prövningar) (se HTA-utredningen [2], tabell 1, sidan 19).

Jämförelse med konventionell ballong/stent

I jämförelse med konventionella ballonger eller stentar och med begränsat vetenskapligt underlag enligt GRADE-systemet sågs att läkemedelsavgivande stent med everolimus kunde minska förekomsten av restenos (= primärt öppetstående rekonstruktion) hos patienter med kritisk isch­emi och lesioner under knäet: everolimus 85 procent; konventionell ballong/stent 54 procent; P = 0,001). 

I samma patientgrupp tycks paklitaxelavgivande ballonger kunna minska symtomgraden något enligt Rutherfords symtomskala (en 7-gradig skala som används för att mäta graden av ischemisk påverkan) (Δ = förändring Rutherford: paklitaxel 4,3; konventionell ballong/stent 3,1; P = 0,004). 

I en blandad patientpopulation med lesioner över och/eller under knäet sågs också en måttlig effekt på restenos med en paklitaxelfrisättande ballong: paklitaxel 67–76 procent; konventionell ballong/stent 40–55 procent; P från 0,04 till icke-signifikant). 

Vid lesioner under knäet sågs också en gynnsam effekt vad gäller både restenos (sirolimus 81 procent; konventionell  ballong/stent 56 procent; P = 0,04) och symtomgrad (Δ Rutherford: sirolimus –2; konventionell ballong/stent –1; P = 0,004), i detta fall med sirolimusavgivande stent.

Allvarlig säkerhetssignal

Mortaliteten under det första året sågs efter 0–18 procent av ingreppen, sannolikt främst relaterad till bakomliggande generell ateroskleros. Vanliga allvarliga biverkningar var mortalitet, amputationer, pseudoaneurysmutveckling och tromboser. 

Hos patienter med kritisk ischemi på grund av lesioner under knäet sågs en allvarlig säkerhetssignal i en randomiserad klinisk prövning som jämförde paklitaxelavgivande ballong med konventionell ballong [3]. 

Signifikant fler amputationer (15 procent) genomfördes i paklitaxelgruppen än med konventionell ballong (7 procent; P = 0,0181; Fishers exakta test), under förutsättning att samtliga patienter från studiens flödesschema verkligen inkluderades i analysen. 

I studien rapporterades dock något förvånande 9 procent amputationer med paklitaxelballong och 4 procent (P = 0,080) med konventionell ballong [3]. 

I samma studie sågs också en numerärt högre (dock ej statistiskt signifikant) mortalitet i paklitaxelgruppen än i gruppen som behandlats med konventionell ballong (efter 12 månader 44/235 i paklitaxel­gruppen och 16/119 i kontrollgruppen; P = 0,29) [3].

Stöd för tydlig patientnytta saknas

Hur bör dessa fynd tolkas? Sammanfattningsvis saknas i dag, trots ca 3 000 studerade patienter, stöd för en tydlig patientnytta av dessa produkter. Det tycks dessutom finnas en bekymmersam säkerhetssignal avseende patienter med kritisk ischemi vid sjukdom under knäet.

För läkemedel finns ett tydligt regelverk och välutbildade, resursstarka granskande myndigheter, vilket tvingar fram stora, välgjorda randomiserade registreringsstudier. 

Detta tvingande regelverk saknas i stort sett vad gäller medicintekniska produkter. Glädjande nog pågår för närvarande en stor, väldesignad, nationell jämförande studie (SWEDEPAD, NCT02051088) finansierad av Vetenskapsrådet. Denna studie kommer förhoppningsvis att kunna svara på frågan om det finns en generell patientnytta av dessa produkter eller ej.

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.

Referenser

  1. Läkemedelsavgivande stentar i hjärtats kransartärer. Stockholm: Statens beredning för medicinsk utvärdering; 2014. SBU Alert-rapport nr 2014-06.
  2. Falkenberg M, Carlson P, Nordanstig J, et al. Läkemedelsavgivande ballonger och stentar vid behandling av benartärsjukdom. Göteborg: Västra Götalandsregionen/Sahlgrenska universitetssjukhuset, HTA-centrum; 2015. HTA-rapport 2015:81. 
  3. Zeller T, Baumgartner I, Scheinert D, et al; IN.PACT DEEP Trial Investigators. Drug-eluting balloon versus standard balloon angioplasty for infrapopliteal arterial revascularization in critical limb ischemia: 12-month results from the IN.PACT DEEP randomized trial. J Am Coll Cardiol. 2014;64(15):1568-76.

Summary

We summarize an HTA report regarding patient values of drug-eluting stents and balloons for treatment of atherosclerotic disease in the lower extremities. We found 17 randomized controlled trials, 4 cohort studies and 13 case series. The total number of studied patients was substantial (about 3,000) but there was a strong heterogeneity regarding site of lesion, symptom pattern, device, drug used and outcome measures, making the analysis difficult and based on relatively small subgroups. We found low certainty of evidence (GRADE ++) for a reduced risk of restenosis in patients with critical ischemia and lesions below the knee, and also a modest beneficial effect on ischemic symptoms in a mixed patient population. However, we also identified a worrying safety signal, with increased risk for amputation in a group of patients with below-the-knee disease and critical ischemia. The results highlight the need for a structured system for validation of medical devices, a system analogous to that currently used for evaluation of new pharmacological products.

Kommentera

Kommentera
bild

Läkarförbundet på Pride: Både utbildning och attityder bör ändras

Nyheter | Läkarkåren har dålig kunskap om hbtq-personers liv och leverne. Men enbart utbildning räcker inte för ett bättre bemötande. Även attityderna måste förändras. Det konstaterade panelen på Läkarförbundets seminarium på Stockholm Pride i går. () 29 JUL 2016

Förbundet positivt till att ge IVF-behandling vid fler vårdenheter

Nyheter | Läkarförbundet ställer sig bakom Socialstyrelsens förslag om att assisterad befruktning utanför kroppen med donerade könsceller ska kunna utföras vid andra vårdenheter än universitetssjukhusen. () 29 JUL 2016

Annons Annons

Svenskarnas sexvanor studeras

Nyheter | Svenskarnas sexvanor ska kartläggas för att förbättra förutsättningarna för ett effektivt folkhälsoarbete. Det meddelade regeringen i dag. () 29 JUL 2016

Myndigheter ska hitta former för samverkan om bemanning

Nyheter | Socialstyrelsen och Universitetskanslersämbetet ska på uppdrag av regeringen föreslå hur utbildningsväsendet och vårdens olika aktörer ska samverka för att trygga kompetensförsörjningen i vården. () 29 JUL 2016

bild

Baljväxt orsakar förgiftning med antikolinergt syndrom

Fallbeskrivning | En tidigare frisk man inkom med misstänkt stroke till Skånes universitetssjukhus i Malmö. Patienten visade sig ha ätit av dåligt preparerade lupinfrön och hade symtom överensstämmande med ett antikolinergt syndrom.  () 29 JUL 2016

Behovet av introduktion till ST utreds som del i läkarutbildning

Nyheter | Professor Jens Schollin ska på regeringens uppdrag analysera behovet av att införa en obligatorisk introduktion innan läkares specialiseringstjänstgöring. Något som välkomnas av Läkarförbundet. (2 kommentarer) 28 JUL 2016

bild

Landsomfattande demonstrationer planeras mot en försämrad vård

Nyheter | Den 4 september arrangeras aktiviteter och demonstrationer över hela landet för att protestera mot försämringarna inom vården. Protesterna är ett privat initiativ från tre sjuksköterskor och går under parollen »Slut på rean – en annan vård är möjlig«. (4 kommentarer) 28 JUL 2016

Tre substanser narkotikaklassas

Nyheter | Tiletamin, som liknar ketamin, samt bensodiazepinerna Nifoxipam och 3-hydroxifenazepam klassas som narkotika från och med den 6 september. Det beslutade regeringen i dag, efter rekommendation från Läkemedelsverket. () 28 JUL 2016

bild

Läkaren Gunhild Stordalen bland de mest lyssnade sommarpratarna

Nyheter | Av årets sommarpratare hittills är det läkaren och miljöaktivisten Gunhild Stordalen som har fått flest lyssnare via efterhandslyssning på webben, enligt Sveriges radios mätning. () 28 JUL 2016

Kardiella förändringar vanliga hos barn med njursjukdom

Nya rön | Kardiella förändringar är vanliga hos barn med kronisk njursjukdom, och de kan kvarstå efter njurtransplantation, visar en avhandling. Strikt blodtryckskontroll med målblodtryck vid 50:e percentilen bör eftersträvas. () 28 JUL 2016

Liraglutid minskade mortalitet i högriskgrupp av typ 2-diabetiker

Nya rön | I en patientgrupp med typ 2-diabetes och hög risk för kardiovaskulära händelser minskade injektionsbehandling med GLP-1-analogen liraglutid både kardiovaskulärt relaterade dödsfall och totalmortalitet jämfört med placebo. () 27 JUL 2016

Depression, höft-fraktur och låg muskelstyrka före parkinsondebut

Nya rön | Den absoluta risken för Parkinsons sjukdom var 1,1 procent hos personer med depression och 0,7 procent hos dem som sökt vård för en fallskada, visar en ny avhandling. Män med Parkinsons sjukdom hade i genomsnitt cirka 2 procent lägre muskelstyrka vid mönstring. Det handlar om subtila, men signifikanta, skillnader. (1 kommentar) 27 JUL 2016

»Hitintills förskonad ... blir jag plötsligt Anhörig Till Någon Som Är Svårt Sjuk.«

Krönika | En ytterst ovanlig diagnos, utan bot eller behandling, med snabb progress och dödlig utgång – ingenting ovanligt för en kliniskt arbetande doktor. Ovanligt blir det först när den som får diagnosen inte är ens patient, utan en anhörig remitterad till andra specialister. (3 kommentarer) 27 JUL 2016

Fyndplatsundersökning behövs vid plötslig död hos spädbarn

Debatt | Sverige har en lång tradition av förebyggande av olycksfall. Det är nu tid att ytterligare utveckla detta arbete med rutinmässig undersökning av barnets sovmiljö och övriga omständigheter när ett spädbarn har avlidit plötsligt och oväntat, skriver Per Möllborg och medförfattare i en debattartikel. () 27 JUL 2016

Kvinnor med urinvägsinfektion i barndomen följdes upp

Nya rön | Bevakning av blodtryck och njurfunktion – liksom extra kontroller av blodtryck under graviditet – bör övervägas hos kvinnor med bilateral eller svår unilateral njurskada. Det är en slutsats av en långtidsuppföljning av kvinnor med urinvägsinfektioner i barndomen. () 27 JUL 2016

Wikström svarar läkare

Nyheter | Sjukvårdsminister Gabriel Wikström välkomnar debatten om bästa sättet att styra hälso- och sjukvården så att den blir bättre, mer jämlik och tillgänglig. På regeringens webbplats svarar han på tio läkares inlägg i Svenska Dagbladet. (2 kommentarer) 26 JUL 2016