För flera patientgrupper är det viktigt att doseringen anpassas till patientens njurfunktion, t ex vid medicinering av yngre barn, äldre individer och patienter med njursjukdom.
Nedsatt njurfunktion riskerar att leda till högre läkemedelskoncentrationer än avsett. Den kliniska konsekvensen av detta avgörs av läkemedlets kinetiska egenskaper och sambandet mellan koncentration och effekt. Förändringar i koncentration kan få stor betydelse vid användning av läkemedel med snävt terapeutiskt index.
Olika mått på njurfunktion, t ex glomerulär filtrationshastighet (GFR) och kreatininclearance, ger olika samband mellan njurfunktion, läkemedelskoncentration och dos.
På basis av detta är det viktigt att följa de rekommendationer som finns i Fass och använda de metoder för uppskattning av njurfunktion som dessa rekommendationer bygger på.
Frågan om individualiserad dosering av läkemedel vid nedsatt njurfunktion har diskuterats i mer än ett halvt sekel. De råd som har givits av olika författare och läkemedelsföretag har inte varit enhetliga. En särskild svårighet för praktiskt verksamma läkare har varit den flora av metoder för att bestämma njurfunktion som utvecklats genom åren och bristen på samsyn i hur dessa ska värderas inbördes.
I sin nyligen genomförda noggranna genomgång av skattningsmetoder av glomerulär filtrationshastighet (GFR) rekommenderar SBU vissa metoder för diagnostik av njursjukdom [1]. Frågan om dosering av läkemedel i förhållande till njurfunktion har SBU dock uttryckligen avstått från att ta ställning till.
I studier av sambandet mellan njurfunktion och läkemedelsdos används oftast inte GFR utan kreatininclearance som mått på njurfunktion. Tidiga riktlinjer från regulatoriska myndigheter och därtill relaterade regulatoriska beslut har framför allt involverat kreatininclearance. GFR och kreati-ninclearance är numeriskt av samma storleksordning, men kreatininclearance ligger något högre, eftersom kreatinin elimineras genom både glomerulär filtration och tubulär sekretion.
Vetenskapligt rimliga dosrekommendationer
Resultatet av denna historik är att dosrekommendationer för läkemedel i förhållande till njurfunktion i produktresuméer och Fass-texter oftast är baserade på kreatininclearance mätt som absolut clearance uttryckt i ml/min. För några läkemedel ges dosrekommendationer baserat på relativ njurfunktion uttryckt som clearance i ml/min/1,73 m2 kroppsyta. För enstaka läkemedel baseras dosrekommendationerna på mätning av GFR och inte kreatininclearance. Alla dessa tre varianter på dosrekommendationer får anses vara vetenskapligt rimliga, men för det enskilda läkemedlet behöver man hålla sig till den metod som anges i produktresumén och Fass-texten.
För några läkemedel är produktresumén mindre informativ och begränsar sig till att rekommendera dosering efter P-kreatinin eller »efter njurfunktion«. I sådana situationer kan bestämning av absolut GFR vara en god vägledning, men betydelsen av andra eliminationsvägar för läkemedlet måste också beaktas.
Metod kan påverka beslut om dosjustering
Dosjustering är särskilt av betydelse vid användning av läkemedel med snävt terapeutiskt index. En studie av gabapentin [2] illustrerar vikten av att justera dosen efter njurfunktion. Doserna i denna studie skiljde inte mellan patienter med normal respektive nedsatt njurfunktion. I studien noterades att patienter med normal njurfunktion inte rapporterade något fall av toxicitet, medan ca 6 procent av patienterna med nedsatt njurfunktion hade toxiska bieffekter.
Som påpekas ovan riskerar beslut om dosjustering på individnivå att påverkas av vilken metod man använder. Exempelvis är det så att om man vid dosering av gabapentin använder MDRD (modification of diet in renal disease), som är en formel för kroppsytenormerad estimerad GFR (eGFR), ger det 50 procent högre skattning av clearance för gabapentin [2] än om man använder kreatininclearance [3]. Konsekvensen blir således att högre doser av gabapentin kommer att väljas om man använder MDRD i stället för kreatininclearance.
Rådet till läkarkåren
Den historiskt frekventa användningen av kreatininclear-ance som njurfunktionsmått vid undersökningar av ett läkemedels kinetik är inte idealisk. Det pågår ett arbete inom den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) med uppdatering av riktlinjer för utvärdering av dosering vid nedsatt njurfunktion. Detta arbete kommer troligen att leda till att nya läkemedel oftare utvecklas med stöd av mer noggranna mått på GFR, t ex johexolclearance.
Rådet till läkarkåren är tills vidare att följa de doseringsanvisningar som finns i Fass-texter och produktresuméer. Läkemedelsverket söker verka för att doseringsanvisningarna ger tydliga och kliniskt användbara rekommendationer om behov av dosjustering vid nedsatt njurfunktion. Men i de fall rekommendationerna i produktresuméerna inte ger tillräcklig vägledning eller saknas får en individuell bedömning göras baserat på beräknad absolut GFR.
Författaren var anställd vid AstraZeneca till och med den 30 november 2012. Vid tiden för artikelns tillkomst har författaren varit anställd på Läkemedelsverket.
Läs även:
Dosering av läkemedel bör anpassas till njurfunktionen
Replik:
Bättre använda modern formel än att vara formell
Slutreplik:
Låt oss gemensamt arbeta för en förenklad rekommendation
Referenser
- SBU. Skattning av njurfunktion. En systematisk litteraturöversikt. Stockholm: Statens beredning för medicinsk utvärdering; 2012. Rapport nr 214.
- Zand L, McKian KP, Qian Q. Gabapentin toxicity in patients with chronic kidney disease: a preventable cause of morbidity. Am J Med. 2010;123(4):367-73.
- Blum RA, Comstock TJ, Sica DA, et al. Pharmacokinetics of gabapentin in subjects with various degrees of renal function. Clin Pharm Ther. 1994;56:154-9.
