Annons

Citeras som: Läkartidningen. 2015;112:DMP6 Läkartidningen 46/2015
Lakartidningen.se 2015-11-09

Blandbarhet av intravenösa läkemedel behöver uppmärksammas Kateterocklusion, terapisvikt och embolier kan förebyggas

Hannah Colldén, apotekare

Kaveh Teimori, apotekare

Reza Asadian, apotekare; samtliga klinisk farmakologi, Läkemedelsenheten, Sahl­grenska universitetssjukhuset, Göteborg

reza.asadian.falahieh@vgregion.se

Sammanfattat

Samtidig administration av två eller flera intravenösa läkemedel i samma infart kan leda till utfällning, som kan ge kateterocklusion, terapisvikt och embolier.

Införande av filter som hindrar partiklar från bl a inkompatibilitetsreaktioner kan förkorta intensivvårdstiden för pediatriska intensivvårdspatienter. 

För att ta reda på vilka läkemedel som är säkra att samadministrera finns ett flertal källor att söka bland.

När information om kompatibilitet hämtas från litteraturen är det viktigt att en farmaceutisk bedömning görs av informationens applicerbarhet på den enhet den rör; läkemedlets egenskaper såväl som avsedd koncentration och val av spädningsvätska måste beaktas.

Inom sjukvården är intravenösa läkemedel vardag, och ofta behöver flera läkemedel ges samtidigt till samma patient. På vissa enheter är det normalt att patienter har en central venkateter med två till fyra separata lumen (Figur 1). På andra enheter kan perifer venkateter vara vanligare. I de fall antalet läkemedel överstiger antalet tillgängliga infarter ställs man inför en fråga: Får dessa läkemedel ges i samma infart? 

Parenterala läkemedel måste vara lösta i en vätska eller emulsion. Läkemedel som administreras samtidigt eller direkt efter varandra i samma infart kan påverka varandras löslighet och stabilitet. Detta kan leda till utfällning eller nedbrytning som ökar risken för kateterocklusion, terapisvikt och embolier och därmed påverkar preparatets effekt och säkerhet [1]. 

Problem med osäkerheten kring kompatibilitet mellan läkemedel uppmärksammas sällan i rutiner, fackpress eller ordinationer. Vi vill härmed lyfta frågan om blandbarhet och belysa vad som kan göras för att minska riskerna vid samadministration. Vi ger också några exempel på läkemedel med extra stor risk att orsaka problem (Tabell I).

Utfällning, kemisk nedbrytning och emulsionsrubbning

Inkompatibilitet mellan läkemedelslösningar kan grovt delas in i tre typer: utfällning, kemisk nedbrytning och emulsionsrubbning. Utfällningar och emulsionsrubbningar kan leda till kateterocklusion, minskad effekt eller embolier [1]. Kemisk nedbrytning kan leda till minskad eller förändrad effekt.

Utfällning innebär att partiklar bildas. Ibland kan den ses som en grumlighet i lösningen (Figur 2). Många läkemedelssubstanser är svaga syror eller baser, och som sådana är de joniserade, alltså laddade, vid vissa pH-värden (sur miljö för baser respektive basisk miljö för syror). I sin joniserade form är substanser vattenlösliga, medan lösligheten av många läkemedel drastiskt minskar för den oladdade formen. Om pH i en lösning ändras så att mindre av substansen är i sin laddade form kan utfällning ske. Ett välkänt exempel är furosemid, som inte är kompatibelt med sura läkemedelslösningar, t ex midazolam [2]. 

Utspädning kan också ge utfällning. Om ett svårlösligt läkemedel som innehåller hjälpämnen för att förbättra lösligheten späds ut så att koncentrationen av ett hjälpämne blir för låg, kan substansen fälla ut. Ett exempel är Nimotop (nimodipin) vars lösning innehåller etanol, som enligt preparatets produktresumé gör att nimodipin fäller ut om det späds för mycket. 

En annan mekanism som kan orsaka utfällning är komplexbildning. Detta kan ske mellan två läkemedel eller mellan läkemedel och tvåvärda joner såsom kalcium och magnesium [3]. Ett exempel som uppmärksammades stort är nio dödsfall av nyfödda som fått både intravenöst ceftriaxon och kalcium, vilket fällde ut som ett svårlösligt kalciumsalt och deponerades i de nyföddas lungkapillärer [4]. Detta fick amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA att utfärda en varning för kombinationen och kräva ytterligare studier av företaget [5].

Vissa läkemedel (t ex diazepam och propofol samt parenteral nutrition som innehåller fett) administreras som emulsioner, dvs en heterogen blandning som innehåller små fettdroppar dispergerade i en yttre fas av vattenlösning, som hålls stabil genom tillsats av emulgeringsmedel. Om en utfällning av ett läkemedel inträffar i en emulsion, är det svårt att se partiklarna eftersom emulsionen är ogenomskinlig. Det finns också en risk att emulsionens stabilitet bryts och fettdropparna börjar slås ihop till större enheter (emulsionen »skär sig«) vid felaktiga tillsatser (t ex för stora tillsatser av fosfat) och infunderas i patienten som större fettdroppar [6].

Kemisk inaktivering syns inte med blotta ögat men kan göra att läkemedelseffekten förändras. Ett exempel är hydrokortison (Solu-Cortef) som bryts ner vid pH >8, enligt preparatets produktresumé. Därför kan effekten av hydrokortison försämras om det ges tillsammans med exempelvis bikarbonatinfusion. 

Praktisk betydelse och prevalens

Samtidig administration av inkompatibla intravenösa läkemedel har konstaterats vid 3–25 procent av administrationstillfällena enligt olika studier [7-10]. Frekvensen varierar troligen beroende på att olika typer av verksamheter studerats, att olika mätmetoder använts och att kunskap och rutiner för att förebygga inkompatibilitet varierar mellan olika länder, sjukhus och verksamheter. 

I två studier har samma forskare studerat iordningställande och administration av intravenösa läkemedel på två olika sjukhus (ett tyskt och ett brittiskt) och noterat vilka felaktigheter som kunde identifieras. Bland 122 observationer på det tyska sjukhuset noterades 65 felaktigheter, varav 31 rörde inkompatibla läkemedel som administrerades tillsammans. I studien på det brittiska sjukhuset genomfördes 430 observationer, och 249 felaktigheter noterades, varav 12 rörde inkompatibilitet. Dessa misstag bedömdes ha medfört en medelstor till stor patientrisk, enligt en validerad metod för bedömning av allvarlighetsgrad av läkemedelsfel. Det brittiska sjukhuset hade stöd av kliniska farmaceuter som kunde ge råd om inkompatibiliteter, och detta ansågs delvis ligga bakom den lägre andelen sådana fel där [7, 8]. 

En kanadensisk studie undersökte läkemedelsadministration av kontinuerliga infusioner på intensivvårdsavdelningar hos 434 patienter. Av dessa hade 198 patienter minst två kontinuerliga infusioner, varav man hos 37 patienter såg läkemedel som inte var dokumenterat kompatibla administreras tillsammans. Hos majoriteten av patienterna kunde en omfördelning av infusionerna mellan befintliga infarter ha löst problemet [11].

Utfällningar i infusionslösningar kan leda till igentäppta katetrar och försämrad effekt på grund av lägre upptag samt embolier [1]. Området är inte utförligt undersökt i kliniska studier, utan kunskapen om riskerna bygger främst på teoretiska överväganden, djurstudier och fallrapporter. Att för mycket partiklar i infusionslösningar inte är patientsäkert är dock allmänt accepterat [12]. 

De flesta kända fall av allvarliga komplikationer till inkompatibilitet rör total parenteral nutrition, och det finns ett antal fall beskrivna i litteraturen. Ett exempel är en beskrivning av en kvinnlig patient med total parenteral nutrition i hemmet på grund av Crohns sjukdom. Hon uppvisade feber, dyspné och torrhosta. Lungbiopsi visade på utfällningar från infusionen innehållande kalcium, kalium och kolatomer i lungartärer. Den exakta orsaken till utfällningarna kunde inte identifieras [13]. 

I en beskrivning av en patient med långvarig behandling  med total parenteral nutrition beskrevs efter postmortal biopsi kristallina utfällningar, troligen bestående av kalciumfosfat, som orsakat mikroembolier i lungorna [14]. 

Enligt en äldre fallbeskrivning hade ett 12-månaders barn som under lång tid fått total parenteral nutrition plötsligt avlidit. Vid postmortal biopsi fann man granulom i lungorna, vilka ansågs bero på ansamling av partiklar från den stora mängd nutritionslösning som infunderats, bl a bomullsfibrer och glaspartiklar och även troliga utfällningar [15]. 

Total parenteral nutrition omfattar mycket komplexa lösningar med flera riskfaktorer för inkompatibilitet och bör så långt det är möjligt administreras separat eller endast med läkemedel där pålitliga kompatibilitetsdata finns [16].

Det finns studier som talar för att infusion av partiklar även kan ha andra skadliga effekter. I en nyligen genomförd randomiserad kontrollerad studie på en pediatrisk intensivvårdsavdelning sågs en signifikant förkortad intensivvårdstid och signifikant minskning av allvarliga komplikationer, främst systemiskt inflammatoriskt svarssyndrom (SIRS), efter införande av infusionsfilter [17]. Filtren minskar infusion av partiklar från både inkompatibilitetsreaktioner och andra källor. 

Vidare analys av resultaten visade signifikant minskad förekomst av pulmonär, renal och hematologisk organdysfunktion i filtergruppen, medan det beträffande kardiovaskulär, neurologisk och hepatisk dysfunktion inte förelåg några signifikanta skillnader [18]. Studien var inte utformad för att upptäcka skillnader i förekomst av enskilda undergrupper av komplikationer, men belyser att oavsiktlig infusion av partiklar från olika källor kan ha negativa konsekvenser, som normalt inte upptäcks. Rutinmässig användning av infusionsfilter är en separat fråga med flera aspekter som inte fullständigt kan belysas i detta sammanhang.

Problem med inkompatibla läkemedelskombinationer upptäcks och registreras sällan, vilket leder till att negativa konsekvenser för patienten inte alltid kopplas till inkompatibiliteten. Emellertid känner de som arbetar med infusionsterapier vanligen till att inkompatibilitet förekommer och måste undvikas.

Problemen kan förebyggas

Gängse kompatibilitetsinformation i litteratur och databaser [19] är ofta baserad på fysikaliska kompatibilitetsstudier, där läkemedel blandas i lika delar och sedan observeras för utfällning under en definierad tid (vanligtvis 4 timmar) [20]. Exempel på användbara källor för kompatibilitetsdata ges i Tabell II. Informationen från sådana källor bör jämföras med den tänkta kliniska användningen med avseende på koncentration, lösningsmedel, beredningsform och eventuella hjälpämnen [21, 22]. Det är inte ovanligt att olika information om blandbarhet finns för samma kombination av läkemedel, beroende på variabilitet i ovan nämnda faktorer. 

Om empirisk information om blandbarhet saknas, kan information om pH och kemiska egenskaper bidra till att undvika en stor mängd riskabla kombinationer [23]. Det finns exempel på olika system som tagits fram för att förenkla beslut om samadministration; ett exempel är att förse alla läkemedel med färgkoder redan i läkemedelsrummet för att ange vilka som kan blandas med varandra [24]. Bedömningen kan behöva göras från fall till fall, och på vissa enheter arbetar kliniska farmaceuter för att i enskilda fall ge råd om kompatibilitet. 

Skräddarsydda hjälpmedel kan också tas fram lokalt för att hjälpa vårdpersonal att planera administrationen av de läkemedel som normalt förekommer på just den enheten [20, 25].

Lathundar utarbetas på Sahlgrenska universitetssjukhuset

På Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg har apotekare arbetat i projektform med att sammanställa enhetsbundna översikter/lathundar för blandbarhet av intravenösa läkemedel, baserade på tillgänglig kompatibilitetsinformation och den kliniska användningen av läkemedel på några utvalda enheter. Varje översikt utgörs av 35 läkemedel som kombineras med varandra två och två. Detta innebär 595 läkemedels-kombinationer per översikt. 

Arbete pågår för att göra dokumentationen tillgänglig och validerad för ytterligare vårdenheter i landet som vill kunna arbeta på motsvarande sätt (Fakta 1).

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.

Fakta 1. 

Inom Västra Götalandsregionen har ett IT-projekt påbörjats som ska göra blandbarhetsbedömningar tillgängliga genom en webbaserad applikation. Målet är att en första version ska vara tillgänglig för testning under 2015. 

Databasen kommer att göra det möjligt för vårdpersonal att på ett enkelt sätt själva söka kvalitetssäkrad information om de läkemedel man avser ge till sin patient. Den kan i framtiden även kopplas direkt till elektroniskt journalsystem i form av ett ordinationsstöd. 

Projektet drivs av apotekare på klinisk farmakologi vid Läkemedelsenheten vid Sahlgrens­ka universitetssjukhuset i Göteborg.

Referenser

  1. Craven RF, Hirnle CJ. Fundamentals of nursing: human health and function. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2009.
  2. Foinard A, Décaudin B, Barthélémy C, et al. The impact of multi-lumen infusion devices on the occurrence of known physical drug incompatibility: a controlled in vitro study. Anesth Analg. 2013;116:101-6.
  3. Newton DW. Drug incompatibility chemistry. Am J Health Syst Pharm. 2009;66:348-57.
  4. Monte SV, Prescott WA, Johnson KK, et al. Safety of ceftriaxone sodium at extremes of age. Expert Opin Drug Saf. 2008;7:515-23.
  5. US Food and Drug Administration (FDA). Information for healthcare professionals: Ceftriaxone (marketed as Rocephin and generics). 21 apr 2009 [citerat 21 aug 2014]. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals/ucm084263.htm
  6. Washington C. Stability of lipid emulsions for drug delivery. Adv Drug Deliv Rev. 1996;20:131-45.
  7. Taxis K, Barber N. Ethnographic study of incidence and severity of intravenous drug errors. BMJ. 2003;326:684.
  8. Taxis K, Barber N. Incidence and severity of intravenous drug errors in a German hospital. Eur J Clin Pharmacol. 2004;59:815-7.
  9. Bertsche T, Mayer Y, Stahl R, et al. Prevention of intravenous drug incompatibilities in an intensive care unit. Am J Health Syst Pharm. 2008;65:1834-40.
  10. Gikic M, Di Paolo ER, Pannatier A, et al. Evaluation of physicochemical incompatibilities during parenteral drug administration in a paediatric intensive care unit. Pharm World Sci. 2000;22:88-91.
  11. Kanji S, Lam J, Goddard RD, et al. Inappropriate medication administration practices in Canadian adult ICUs: a multicenter, cross-sectional observational study. Ann Pharmacother. 2013;47:637-43.
  12. Doessegger L, Mahler HC, Szczesny P, et al. The potential clinical relevance of visible particles in parenteral drugs. J Pharm Sci. 2012;101:2635-44.
  13. McNearney T, Bajaj C, Boyars M, et al. Total parenteral nutrition associated crystalline precipitates resulting in pulmonary artery occlusions and alveolar granulomas. Dig Dis Sci. 2003;48:1352-4.
  14. Reedy JS, Kuhlman JE, Voytovich M. Microvascular pulmonary emboli secondary to precipitated crystals in a patient receiving total parenteral nutrition: a case report and description of the high-resolution CT findings. Chest. 1999;115:892-5.
  15. Puntis JW, Wilkins KM, Ball PA, et al. Hazards of parenteral treatment: do particles count? Arch Dis Child. 1992;67:1475-7.
  16. Bouchoud L, Fonzo-Christe C, Klingmüller M, et al. Compatibility of intravenous medications with parenteral nutrition: in vitro evaluation. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2013;37:416-24.
  17. Jack T, Boehne M, Brent BE, et al. In-line filtration reduces severe complications and length of stay on pediatric intensive care unit: a prospective, randomized, controlled trial. Intensive Care Med. 2012;38:1008-16.
  18. Boehne M, Jack T, Köditz H, et al. In-line filtration minimizes organ dysfunction: new aspects from a prospective, randomized, controlled trial. BMC Pediatr. 2013;13:21.
  19. Smith WD, Karpinski JP, Timpe EM, et al. Evaluation of seven i.v. drug compatibility references by using requests from a drug information center. Am J Health Syst Pharm. 2009;66:1369-75.
  20. Kanji S, Lam J, Johanson C, et al. Systematic review of physical and chemical compatibility of commonly used medications administered by continuous infusion in intensive care units. Crit Care Med. 2010;38:1890-8.
  21. Kohut J, Trissel LA, Leissing NC. Don’t ignore details of drug-compatibility reports. Am J Health Syst Pharm. 1996;53:2339.
  22. Trissel LA. Everything in a compatibility study is important. Am J Health Syst Pharm. 1996;53:2990.
  23. Newton DW. Crux of drug compatibility and incompatibility. Am J Health Syst Pharm. 2010;67:108, 12.
  24. Vogel Kahmann I, Bürki R, Denzler U, et al. Incompatibility reactions in the intensive care unit. Five years after the implementation of a simple »colour code system« [artikel på tyska]. Anaesthesist. 2003;52:409-12.
  25. Nemec K, Kopelent-Frank H, Greif R. Standardization of infusion solutions to reduce the risk of incompatibility. Am J Health Syst Pharm. 2008;65:1648-54.
  26. Bertsche T, Veith C, Stahl A, et al. A purging procedure for pantoprazole and 4-lumen catheters to prevent IV drug incompatibilities. Pharm World Sci. 2010;32:663-9.

Summary

When dealing with more drugs than available lumens, intravenous medications need to be co-administered in the same catheter. This type of scenario may induce therapeutic risks, such as catheter occlusion, changes in drug effect or embolization of precipitated particles. Various sources are available to provide information on compatibilities of intravenous medications. When using these sources, the applicability of the information must be assessed, comparing concentrations, diluents used and other pharmaceutical aspects. For the last three years, a group of pharmacists at Sahlgrenska University Hospital has worked on a project collecting and validating compatibility data for intravenous medications. In the future, this data will be available to more hospitals in Sweden.

Kommentera

Kommentera
bild

Läkarförbundet på Pride: Både utbildning och attityder bör ändras

Nyheter | Läkarkåren har dålig kunskap om hbtq-personers liv och leverne. Men enbart utbildning räcker inte för ett bättre bemötande. Även attityderna måste förändras. Det konstaterade panelen på Läkarförbundets seminarium på Stockholm Pride i går. () 29 JUL 2016

Förbundet positivt till att ge IVF-behandling vid fler vårdenheter

Nyheter | Läkarförbundet ställer sig bakom Socialstyrelsens förslag om att assisterad befruktning utanför kroppen med donerade könsceller ska kunna utföras vid andra vårdenheter än universitetssjukhusen. () 29 JUL 2016

Annons Annons

Svenskarnas sexvanor studeras

Nyheter | Svenskarnas sexvanor ska kartläggas för att förbättra förutsättningarna för ett effektivt folkhälsoarbete. Det meddelade regeringen i dag. () 29 JUL 2016

Myndigheter ska hitta former för samverkan om bemanning

Nyheter | Socialstyrelsen och Universitetskanslersämbetet ska på uppdrag av regeringen föreslå hur utbildningsväsendet och vårdens olika aktörer ska samverka för att trygga kompetensförsörjningen i vården. () 29 JUL 2016

bild

Baljväxt orsakar förgiftning med antikolinergt syndrom

Fallbeskrivning | En tidigare frisk man inkom med misstänkt stroke till Skånes universitetssjukhus i Malmö. Patienten visade sig ha ätit av dåligt preparerade lupinfrön och hade symtom överensstämmande med ett antikolinergt syndrom.  () 29 JUL 2016

Behovet av introduktion till ST utreds som del i läkarutbildning

Nyheter | Professor Jens Schollin ska på regeringens uppdrag analysera behovet av att införa en obligatorisk introduktion innan läkares specialiseringstjänstgöring. Något som välkomnas av Läkarförbundet. (2 kommentarer) 28 JUL 2016

bild

Landsomfattande demonstrationer planeras mot en försämrad vård

Nyheter | Den 4 september arrangeras aktiviteter och demonstrationer över hela landet för att protestera mot försämringarna inom vården. Protesterna är ett privat initiativ från tre sjuksköterskor och går under parollen »Slut på rean – en annan vård är möjlig«. (4 kommentarer) 28 JUL 2016

Tre substanser narkotikaklassas

Nyheter | Tiletamin, som liknar ketamin, samt bensodiazepinerna Nifoxipam och 3-hydroxifenazepam klassas som narkotika från och med den 6 september. Det beslutade regeringen i dag, efter rekommendation från Läkemedelsverket. () 28 JUL 2016

bild

Läkaren Gunhild Stordalen bland de mest lyssnade sommarpratarna

Nyheter | Av årets sommarpratare hittills är det läkaren och miljöaktivisten Gunhild Stordalen som har fått flest lyssnare via efterhandslyssning på webben, enligt Sveriges radios mätning. () 28 JUL 2016

Kardiella förändringar vanliga hos barn med njursjukdom

Nya rön | Kardiella förändringar är vanliga hos barn med kronisk njursjukdom, och de kan kvarstå efter njurtransplantation, visar en avhandling. Strikt blodtryckskontroll med målblodtryck vid 50:e percentilen bör eftersträvas. () 28 JUL 2016

Liraglutid minskade mortalitet i högriskgrupp av typ 2-diabetiker

Nya rön | I en patientgrupp med typ 2-diabetes och hög risk för kardiovaskulära händelser minskade injektionsbehandling med GLP-1-analogen liraglutid både kardiovaskulärt relaterade dödsfall och totalmortalitet jämfört med placebo. () 27 JUL 2016

Depression, höft-fraktur och låg muskelstyrka före parkinsondebut

Nya rön | Den absoluta risken för Parkinsons sjukdom var 1,1 procent hos personer med depression och 0,7 procent hos dem som sökt vård för en fallskada, visar en ny avhandling. Män med Parkinsons sjukdom hade i genomsnitt cirka 2 procent lägre muskelstyrka vid mönstring. Det handlar om subtila, men signifikanta, skillnader. (1 kommentar) 27 JUL 2016

»Hitintills förskonad ... blir jag plötsligt Anhörig Till Någon Som Är Svårt Sjuk.«

Krönika | En ytterst ovanlig diagnos, utan bot eller behandling, med snabb progress och dödlig utgång – ingenting ovanligt för en kliniskt arbetande doktor. Ovanligt blir det först när den som får diagnosen inte är ens patient, utan en anhörig remitterad till andra specialister. (3 kommentarer) 27 JUL 2016

Fyndplatsundersökning behövs vid plötslig död hos spädbarn

Debatt | Sverige har en lång tradition av förebyggande av olycksfall. Det är nu tid att ytterligare utveckla detta arbete med rutinmässig undersökning av barnets sovmiljö och övriga omständigheter när ett spädbarn har avlidit plötsligt och oväntat, skriver Per Möllborg och medförfattare i en debattartikel. () 27 JUL 2016

Kvinnor med urinvägsinfektion i barndomen följdes upp

Nya rön | Bevakning av blodtryck och njurfunktion – liksom extra kontroller av blodtryck under graviditet – bör övervägas hos kvinnor med bilateral eller svår unilateral njurskada. Det är en slutsats av en långtidsuppföljning av kvinnor med urinvägsinfektioner i barndomen. () 27 JUL 2016

Wikström svarar läkare

Nyheter | Sjukvårdsminister Gabriel Wikström välkomnar debatten om bästa sättet att styra hälso- och sjukvården så att den blir bättre, mer jämlik och tillgänglig. På regeringens webbplats svarar han på tio läkares inlägg i Svenska Dagbladet. (2 kommentarer) 26 JUL 2016