© LÄKARTIDNINGEN

2010-06-15 nummer 24 - Läs artikeln som PDF - Skriv ut
Det finns 2 kommentarer till denna artikel. Läs kommentarer!
DEBATT OCH BREV

Kolesterolmyten lever på konstgjord andning


Ralf Sundberg
privatpraktiserande läkare, docent i transplantationskirurgi, Malmö
ralfsundberg@telia.com

Tore Scherstén
professor emeritus i kirurgi, ledamot av Kungliga Vetenskapsakademin, f d sekreterare i Medicinska forsknings-rådet, Båstad

Eftersom det inte föreligger något orsakssamband mellan blodets kolesterolhalt och risken att dö i hjärtinfarkt är det dags att begrava kolesterolhypotesen.

o Professorerna Anders G Olsson, Finn Bengtsson, Annika Rosengren och biträdande professor Per Tornvall häv­dade i Läkartidningen [1] att hypotesen om att kolesterol orsakar ateroskleros och hjärtinfarkt står sig. Vidare konstaterar de att den debatt vi inledde under Brännpunkt i Svenska Dagbladet förra sommaren [2] åtminstone inte lett till minskad förskrivning av statiner.

I sitt försök att skingra de tvivel vi eventuellt ändå sått, menar författarna att det tyngsta skälet för att tro på kolesterolets skuld är det ärftliga tillståndet familjär hyperkolesterolemi (FH). Hjärtdödligheten vid FH är visserligen spektakulär, eftersom den i huvudsak drabbar unga individer, men individens kolesterolnivå är inte avgörande för denna risk. Individer med FH som har 2–3 gånger högre kolesterolhalt än normalvärdet har inte större risk att få hjärtinfarkt än de vars kolesterolhalt endast är lätt förhöjd [3-8]. Andra faktorer, varav en del är kopplade till FH, som hypertoni, diabetes, blodnivån av triglycerider, fibrinogen, faktor VIII och protrombin, förekomst av xantom i senor samt manligt kön tycks vara viktigare än kolesterolvärdet [9-11]. Mot kolesterolets roll talar även ENHANCE-studien, vilken omfattar 720 individer med FH, där kärlförträngningarna i karotisområdet progredierade snabbare hos dem vars kolesterolhalt sjönk mest med statiner [12].

­Olsson och medarbetare menar att effekten av statiner stödjer kolesterolhypotesen. Men kolesterolsänkning med andra metoder har inte visat motsvarande effekt. Dessutom har graden av kolesterolsänkning med statiner inte korrelerat positivt med utfallet. Inte ens i TNT-studien (Treating to new targets), där LDL sänktes mer än tidigare genom en åttafaldigt ökad statindos, ledde detta till en skillnad i dödlighet [13]. Detta pekar på att statinerna utövar sin begränsade nytta genom ospecifika effekter och inte genom reduktion av blodets kolesterolhalt.

Sambandet mellan kardiovaskulär sjuklighet och metabola syndromet med delfenomenen hypertoni, övervikt, diabetes och lipidrubbningar är väl kartlagt och korrelerar med hög insulinsekretion [14]. Lipidrubbningarna är visserligen markörer för metabola syndromet men betyder inte att den livsviktiga molekylen kolesterol orsakar sjukdom när den med sina transportproteiner är på väg ut till (LDL) eller återvinns (HDL) från cellerna.

Den samlade litteraturen ger följaktligen inte heller något entydigt stöd för ett samband mellan blodets totala kolesterolinnehåll och hjärt–kärlsjukdom. Att Olsson och medarbetare vill påskina att så är fallet är därför märkligt.

När de nämner Framinghamstudien ignorerar de att den längsta publicerade uppföljningen av denna (30 år) visade att högt kolesterolvärde inte var en riskfaktor för koronardödlighet hos män över 47 år eller hos kvinnor över huvud taget [15]. Inte nog med det, individer vars kolesterolvärde av någon anledning hade sjunkit uppvisade högre dödlighet. Detta ignorerade även American Heart Association och den amerikanska myndigheten ­National Heart, Lung and Blood Institute, när de 1990 försvarade kolesterolhypo­tesen och därmed legitimerade profylaktisk massanvändning av statiner för kolesterolsänkning hos friska [16].

Vidare tycks det ha undgått Olsson och medarbetare att försöket att sänka kolesterol hos »1913 års män« från Göteborg, lika lite som i dess amerikanska förebild MRFIT (Multiple risk factor intervention trial), åstadkom någon minskning av hjärtdödligheten [17]. Likaså citerar de LRC-studien (Lipid Research Clinics) på ett vilseledande sätt, eftersom inte heller denna gigantiska studie visade några statistiskt signifikanta resultat [18]!

För att ytterligare hävda sin uppfattning att hög totalkolesterolnivå skulle vara en riskfaktor hänvisar så Olsson och medarbetare till sitt främsta trumfkort; en metaanalys av 61 studier omfattande mer än 900 000 initialt friska individer [19]. Enligt denna är hög totalkolesterolnivå en riskfaktor för hjärt–kärlsjukdom i alla åldrar och hos båda könen. Den som undrar vilka 61 studier som ingår får gå till en särskild webbsida [20] och finner då att analysen har allvarliga brister. Där saknas nämligen minst elva publicerade studier som tillfredsställer de uppsatta kriterierna, varav nästan alla visar att högt kolesterolvärde inte är en riskfaktor [21-31].

Än mer anmärkningsvärt är dock att antalet deltagare i metananalysen inte i ett enda fall stämmer med originalartiklarna. Antingen anges färre deltagare eller också fler. Rekordet sätts av en studie från Paris där antalet studerade individer enligt originalartikeln är 58 803, varifrån metaanalysen lyckas inkludera hela 193 289 personer. Vi har inte fått något svar från metaanalysens författargrupp på frågan om hur de förklarar det.

Olsson och medarbetare tolkar den minskade dödligheten i hjärtsjukdom som iakttagits i Göteborgstrakten som ett resultat av ökad användning av statiner. Mot detta kan invändas att den minskning av dödlighet i hjärtinfarkt som ses i västvärlden kunde observeras redan innan statinerna kom ut på marknaden och att denna sedan fortskridit i samma takt, oberoende av försäljningen av dessa läkemedel [32]. Minskande rökning och bättre infarktvård har nog haft större betydelse , framför allt då revaskularisering av kranskärlsförträngningar.

Kolesterolhypotesen bygger på föreställningen att höga LDL-nivåer skulle få den ytterst hydrofoba molekylen kolesterol att passera endotelcellerna och härefter orsaka inflammation, plackbildningar och förträngningar i artärerna. Oftast ignoreras då att mediaskiktet är skådeplatsen för dessa processer och inte intiman. Någon mekanism för hur kolesterol i så fall skulle orsaka inflammation aldrig påvisats. Eftersom kolesterol utgör 40 procent av molekylerna i samtliga cellmembran och där utövar vitala funktioner är blotta föreställningen härom obsolet. Ändå utgör detta den förmodade patofysiologiska grunden för att rutinmässigt behandla högt LDL-värde med statiner.

När det nu i en stor amerikansk studie visats att hjärtinfarktpatienters kolesterolvärden till och med är lägre än hos friska [33] håller inte ens det första ledet av detta resonemang. Mot detta kontrar nu Olsson och medarbetare att LDL-medelvärdet i denna studie ändå inte var särskilt lågt eftersom amerikanernas kolesterolvärden sjunkit genom åren. Men om vi ska tro kartläggningen i NHANES [34] sjönk LDL-kolesterolnivåerna i USA med 0,5 procent per år mellan 1988 och 2002, och med samma takt borde medelvärdet i USA när Sachdeva et al genomförde sin studie varit kring 3,2 mmol/l, vilket korrigerat för åldern skulle ha givit kring 3,6. Patienternas LDL-värde var dock endast 2,7, således nästan 30 procent lägre än förväntat.

Det är visserligen känt, som Olsson och medarbetare riktigt påpekar, att B-kolesterolnivåerna kan sjunka vid kritisk sjukdom såsom infarkt. Men data från Sachdeva et al och en färsk studie som dessa författare citerar [35] talar för att en sådan nedgång är obetydlig och inte kan förklara att infarktpatienter har lågt kolesterol.

Al-Mallah och medarbetare fann ännu lägre LDL-kolesterolvärde hos sina infarktpatienter [36]. Dessutom fann de att dödligheten var dubbelt så hög tre år senare hos dem som haft de lägsta värdena. Dessa oroväckande fynd avfärdar Olsson och medarbetare med att de publicerades i en polsk tidskrift som saknar impaktfaktor och att 3-årsutfallet redovisades som totalmortalitet.

Låt oss då erinra om att ­antalet kardiovaskulära ­händelser var större redan efter 6 månader, och därför kan – såsom även Framinghamstudien indikerade – möjligheten av en association mellan låga kolesterolvärden och hjärt- samt totalmortalitet inte uteslutas.

Vår slutsats kvarstår således. Kolesterolhypotesen har alltför länge hållits vid liv då den varit tilltalande för en del av läkarkåren, läkemedelsindustrin och deras närstående intressen. Men eftersom inget orsakssamband mellan blodets kolesterolhalt och risken att dö i hjärtinfarkt föreligger är det nu dags att begrava den.

*

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.

Läs slutrepliken
Patienten framför allt


Referenser
1.Olsson AG, Bengtsson F, Rosengren A, Tornvall P. Kolesterolhypotesen står sig. Kolesterol är en riskfaktor för ateroskleros, visar aktuell lägesrapport. Läkartidningen. 2010;107:831-6.

2.Werkö L, Scherstén T, Sundberg R. Är kolesterol en riskfaktor? Dagens Nyheter. 14 juli 2009. Brännpunkt. http://www.svd.se/opinion/brannpunkt/ar-kolesterol-en-riskfaktor_3201249.svd

3.Miettinen TA, Gylling H. Mortality and cholesterol metabolism in familial hypercholesterolemia. Long-term follow-up of 96 patients. Arteriosclerosis. 1988;8:163-7.

4.Hill JS, Hayden MR, Frohlich J, Pritchard PH. Genetic and environmental factors affecting the incidence of coronary artery disease in heterozygous familial hypercholesterolemia.Arterioscler Thromb. 1991;11:290-7.

5.Ferrieres J, Lambert J, Lussier-Cacan S, Davignon J. Coronary artery disease in heterozygous familial hypercholesterolemia patients with the same LDL receptor gene mutation. Circulation. 1995;92:290-5.

6.Kroon AA, Ajubi N, van Asten WN, Stalenhoef AF. The prevalence of peripheral vascular disease in familial hypercholesterolaemia. J Intern Med. 1995;238:451-9.

7. Hopkins PN, Stephenson S, Wu LL, Riley WA, Xin Y, Hunt SE. Evaluation of coronary risk factors in patients with heterozygous famlial hypercholesterolemia. Am J Cardiol. 2001;87:547-53.

8.Jansen AC, van Aalst-Cohen ES, Tanck MW, Cheng S, Fontecha MR, Li J, et al. Genetic determinants of cardiovascular disease risk in fammilial hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25:1475-81.

9.Jansen AC, van Aalst-Cohen ES, Tanck MW, Trip MD, Lansberg PJ, Liem AH, et al.The contribution of classical risk factors to cardiovascular disease in familial hypercholesterolaemia: data in 2400 patients. J Intern Med. 2004;256(6):482-90.

10.Sugrue DD, Trayner I, Thompson GR, Vere VJ, Dimeson J, Stirling Y, et al. Coronary artery disease and haemostatic variables in heterozygous familial hypercholesterolaemia. Br Heart J. 1985;53:265-8.

11.Oosterveer DM, Versmissen J, Yazdanpanah M, Hamza TH, Sijbrands EJ.Differences in characteristics and risk of cardiovascular disease in familial hypercholesterolemia patients with and without tendon xanthomas: a systematic review and meta-analysis. Atherosclerosis. 2009;207(2):311-7.

12.Kastelein JJ, Akdim F, Stroes ES, Zwinderman AH, Bots ML, Stalenhoef AF, e al.Simvastatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2008;358(14):1431-43.

13. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, Shear C, Barter P, Fruchart JC, et al; Treating to New Targets (TNT) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary -disease. N Engl J Med. 2005;352(14):1425-35.

14. Volek JS, Feinman RD. Carbohydrate restriction improves the features of Metabolic Syndrome. Metabolic Syndrome may be defined by the response to carbohydrate restriction.Nutr Metab (Lond). 2005;2:31.

15.Anderson KM, Castelli WP, Levy D. Cholesterol and mortality. 30 years of follow-up from the Framingham study. JAMA. 1987;257(16):2176-80.

16.LaRosa JC, Hunninghake D, Bush D, Criqui MH, Getz GS, Gotto AM Jr, et al. The cholesterol facts. A summary of the evidence relating dietary fats, serum cholesterol, and coronary heart disease. A joint statement by the American Heart Association and the National Heart, Lung, and Blood Institute. The Task Force on Cholesterol Issues, American Heart Association. Circulation. 1990;81(5):1721-33.

17.Werkö L. End of the road for the diet-heart theory? Scand Cardiovasc J. 2008;42(4):250-5.

18. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial Results: I. Reduction in incidence of coronary heart disease. JAMA. 1984;251:351-64.

19.Lewington S, Whitlock G, Clarke R, Sherliker P, Emberson J, Halsey J. et al. Blood cholesterol and -vascular mortality by age, sex, and blood pressure: a meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55,000 vascular deaths. Lancet. 2007;370(9602):1829-39.

20.http://image.thelancet.com/extras/01art8300webappendixA.pdf

21.Siegel D, Kuller L, Lazarus NB, Black D, Feigal D, Hughes G, et al. Predictors of cardiovascular events and mortality in the Systolic Hypertension in the Elderly Program pilot project. Am J Epidemiol 1987;126:385-99.

22.Dagenais GR, Ahmed Z, Robitaille NM, Gingras S, Lupien PJ, Christen A, et al. Total and coronary heart disease mortality in relation to major risk factors – Quebec cardiovascular study. Can J Cardiol 1990;6:59-65.

23.Rubin SM, Sidney S, Black DM, Browner WS, Hulley SB, Cummings SR. High blood cholesterol in elderly men and the excess risk for coronary heart disease. Ann Intern Med. 1990;113:916-20.

24.Bass KM, Newschaffer CJ, Klag MJ, Bush TL. Plasma lipoprotein levels as predictors of cardiovascular death in women. Arch Intern Med. 1993;153:2209-16.

25.Shestov DB, Deev AD, Klimov AN, Davis CE, Tyroler HA. Increased risk of coronary heart disease death in men with low total and low-density lipoprotein cholesterol in the Russian Lipid Research Clinics Prevalence Follow-up Study. Circulation. 1993;88:846-53.

26.Corti MC, Guralnik JM, Salive ME, Harris T, Field TS, Wallace RB, et al. HDL cholesterol predicts coronary heart disease mortality in older persons. JAMA. 1995;274:539-44.

27.Simons LA, Friedlander Y, McCallum J, Simons J. Risk factors for coronary heart disease in the prospective Dubbo Study of Australian elderly. Atherosclerosis. 1995;117:107-18.

28.Weverling-Rijnsburger AW, Blauw GJ, Lagaay AM, Knook DL, Meinders AE, Westendorp RG. Total cholesterol and risk of mortality in the oldest old. Lancet. 1997;350:1119–23.

29.Daviglus ML, Stamler J, Pirzada A, Yan LL, Garside DB, Liu K, et al. Favorable cardiovascular risk profile in young women and long-term risk of cardiovascular and all-cause mortality. JAMA. 2004;292:1588-92.

30.Ulmer H, Kelleher C, Diem G, Concin H. Why Eve is not Adam: prospective follow-up in 149650 women and men of cholesterol and other risk factors related to cardiovascular and all-cause mortality. J Womens Health. 2004;13:41-53.

31.Pearte CA, Furberg CD, O’Meara ES, Psaty BM, Kuller L, Powe NR, Manolio T. Characteristics and baseline clinical predictors of future fatal versus nonfatal coronary heart disease events in older adults: the Cardiovascular Health Study. Circulation. 2006;113:2177-85.

32.Luepker RV, Berger AK. Is acute myocardial infarction disappear-ing? Circulation. 2010;121:1280-2.

33.Sachdeva A, Cannon CP, Deedwania PC, LaBresh KA, Smith SC Jr, Dai D, et al. Lipid levels in patients hospitalized with coronary artery disease: An analysis of 136,905 hospitalizations in Get With The Guidelines. Am Heart J. 2009;157(1):111-7.e2

34.Carroll MD, Lacher DA, Sorlie PD, Cleeman JI, Gordon DJ, Wolz M, et al. Trends in serum lipids and lipoproteins of adults, 1960-2002. JAMA. 2005;294:1773-81.

35.Pitt B, Loscalzo J, Ycas J, Raichlen JS. Lipid levels after acute coron-ary syndromes. J Am Coll Cardiol. 2008;51:1440-5.

36. Al-Mallah M, Hatahet H, Cavalcante J, Khanal S. Low admission LDL-cholesterol is associated with increased 3-year all-cause mortality in patients with non ST segment elevation myocardial infarction. Cardiol J. 2009;16:227-33.




Kommentarer till Läkartidningens artiklar på nätet
Det finns 2 kommentarer till denna artikel:
Datum Inläggets rubrik
2010-06-23 Slutrepliken talar sitt tydliga språk
2010-08-16 Krumbukter