Annons

Citeras som: Läkartidningen. 2014;111:CTEP Läkartidningen 14/2014
Lakartidningen.se 2014-04-01

Paradigmskifte med de nya amerikanska riktlinjerna för lipidsänkande behandling

bild Foto: Colourbox

I de nya amerikanska riktlinjerna för lipidsänkande behandling har man övergett LDL-målen. Detta innebär ett paradigmskifte som torde få konsekvenser globalt. Det viktigaste är att man utgår från evidens från randomiserade studier i stället för epidemiologiska extrapolationer.

Paul Hjemdahl
ordförande i Stockholms läns läkemedelskommittés expertråd för hjärt–kärlsjukdomar
paul.hjemdahl@ki.se

Eva Andersén-Karlsson
ordförande i Stockholms läns läkemedelskommitté

Nationella och internationella riktlinjer för hjärt–kärlprevention med lipidsänkande behandling har länge varit inriktade på att sänka LDL-kolesterol till allt lägre målvärden. Exempelvis ska patienter med hög risk både primärpreventivt och sekundärpreventivt behandlas till ett LDL-värde under 1,8 mmol/l enligt EAS/ESC, såsom framförs av Olov Wiklund (OW) i en kommentar i Läkartidningen [1]. Ännu mer ambitiösa LDL-mål – »LDL ska vara så lågt som möjligt« – har framförts av Cholesterol treatment trialists (CTT) [2] och Anders G Olsson (AGO) [3].

Val av förstahandsläkemedel för lipidsänkning har varit lätt eftersom statiner är mycket väldokumenterade för kardiovaskulär prevention medan övriga lipidsänkande läkemedel har liten eller ingen dokumentation avseende verklig patientnytta (minskad risk att drabbas av hjärt–kärlkomplikation). Hur man ska dosera statinerna och hur man ska nå ambitiösa målvärden för LDL-kolesterol (om man nu vill det) med statinbehandling är däremot en mer komplicerad fråga.

Vi har gått mot strömmen och hävdat att det är patientens risk och inte hans eller hennes kolesterolvärde som ska behandlas, såvida det inte rör sig om avancerade, familjära rubbningar [4]. Vi har också pekat på betydelsen av riskskattning om patientens höga risk inte är uppenbar, såsom vid sekundärprevention. Vi har konstaterat att det inte finns en enda studie som testat konceptet att behandla patienter till ett visst (LDL-)kolesterolmål, och att den patientnytta som visats med intensiv jämfört med ordinärt doserad statinbehandling varit marginell samtidigt som man även måste beakta dosberoende biverkningar [5-7].

Vi har i Kloka Listan i Stockholm [8] sedan länge rekommenderat simvastatin (20–)40 mg/dag för kardiovaskulär prevention hos patienter med ordinära till måttligt förhöjda lipidvärden och en hög kardiovaskulär risk. Efter Lipitors patentutgång 2012 infördes generiskt atorvastatin 10(–80) mg/dag på Kloka Listan.

Simvastatinrekommendationen vilar på den bästa dokumentation som finns för någon statin i form av 4S-, HPS- och IDEAL-studierna [5-7], där medeldoserna av simvastatin var 27 respektive 24 mg/dag i 4S och IDEAL, och alla fick 40 mg/dag i HPS. Beträffande IDEAL-studien har vi konstaterat att risken att drabbas av hjärtinfarkt eller kardiovaskulär död minskade med 1,1 procent (P = 0,07) efter 4,8 års behandling med 80 mg atorvastatin jämfört med 24 mg simvastatin samtidigt som behandlingsavbrott på grund av biverkningar mer än dubblerades (9,6 vs 4,2 procent) med atorvastatin i hög dos [5-7].

Inklusion av »prövarbestämda«, mjuka effektmått som revaskularisering förbättrar resultatet i CTT:s metaanalys [2], men är enligt vår mening inte acceptabel i en oblindad studie som IDEAL [5-7].  Högdoserat atorvastatin är inte längre bortåt 30 gånger dyrare än generiskt simvastatin, men vi rekommenderar ändå återhållsamhet med högdosbehandling med atorvastatin på grund av en ofördelaktig relation mellan patientnytta och säkerhet [8].

Vi har uppmanat SBU att utreda vad som är evidensbaserat inom lipidsänkande behandling, dels i en skrivelse till myndigheten, dels i Läkartidningen [6], eftersom vi ansåg att riktlinjer att behandla till låga LDL-nivåer saknade hållbart vetenskapligt stöd. Detta resulterade endast i en SBU-kommentar om CTT:s metaanalys som i mångt och mycket håller med om vår kritik [9]. CTT-analysen har definitionsmässigt genomförts av prövare som knappast kan betraktas som ojäviga gentemot sina uppdragsgivare, och mynnar ut i slutsatsen att ju lägre LDL-kolesterol man kan uppnå, desto bättre [2]. CTT gör observationella efterhandsanalyser av de kliniska prövningarna, vilket kan medföra både bias (snedvridning) och confounding (förväxlingsfaktorer) [6, 7]. CTT finner att högintensiv jämfört med normal dosering av statiner sänker LDL-kolesterolvärdet med ytterligare 0,51 mmol/l, men extrapolerar behandlingsvinsterna till dem man skulle kunna ha fått med en sänkning om 1,0 mmol/l [2].

I de stora kliniska prövningarna med atorvastatin 80 mg/dag har patienterna i medeltal nått LDL-nivåer om 2,0–2,1 mmol/l, vilket innebär att många skulle behöva tilläggsbehandling för att nå låga »målvärden«; en sådan tilläggsbehandling är väsentligen odokumenterad och skulle bli kostsam [6, 7]. Vi anser att den lipidsänkande behandlingen ska baseras på de kliniska prövningar som har visat patientnytta och säkerhet med statinbehandling i olika patientgrupper, och inte på frikostig extrapolering med hjälp av surrogatmarkörer som LDL-kolesterolvärde.

Nu har nya amerikanska riktlinjer utarbetats för lipidsänkande behandling, och där har man, efter väl definierad och noggrann evidensprövning, övergett LDL-målen [10]. Man konstaterar bland annat följande:

• »The Expert Panel was unable to find RCT evidence to support continued use of specific LDL-C and/or non-HDL-C treatment targets.«

• »The appropriate intensity of statin therapy should be used to reduce ASCVD (atherosclerotic cardiovascular disease) risk in those most likely to benefit.«

• »Nonstatin therapies do not provide acceptable ASCVD risk reduction benefits compared to their potential for adverse effects in the routine prevention of ASCVD.«

Dessa slutsatser innebär ett paradigmskifte för lipidsänkande terapi i USA som torde få konsekvenser globalt när debattens vågor lagt sig. Statiner ska användas enligt resultat i randomiserade studier och inte för att behandla LDL-kolesterol enligt epidemiologiska resonemang. Behandlingsintensiteten ska anpassas efter patientens kardiovaskulära risk, och andra lipidsänkande läkemedel får en mycket liten plats i terapin [10]. Man introducerar ett nytt riskskattningsinstrument, som har blivit föremål för debatt eftersom det förefaller överskatta patienternas risk [11]. Man är enligt vår mening för liberal med högdosbehandling med statiner, och man har också kritiserats för att ta för lätt på muskelbiverkningarna som är vanligare i vanlig sjukvård än i de randomiserade prövningarna [12].

Men det viktigaste är paradigmskiftet att utgå från evidens från randomiserade studier i stället för epidemiologiska extrapolationer. Detta harmonierar väl med vårt synsätt och bör leda till en seriös diskussion om vilken patientnytta som faktiskt visats med olika statinbehandlingar i väl genomförda kliniska prövningar.

Våra rekommendationer har varit föremål för debatt i flera år i Läkartidningen, där expertrådet i Stockholms läns läkemedelskommitté (tidigare LÄKSAK) av vår huvudmotståndare, AGO, beskyllts för att vara en »stoppkloss« för modern hjärt–kärlprevention [13, 14]. OW målar i sin kommentar upp en liknande bild av våra rekommendationer, som han återger som simvastatin endast 40 mg/dag (ej [20]–40 mg/dag, och ej atorvastatin) utan någon kommentar om de väl redovisade grunderna för våra rekommendationer. OW är engagerad i European Atherosclerosis Society, som är en av de främsta förespråkarna för en aggressiv LDL-styrd lipidsänkande behandling, och han har själv varit prövare av en terapi som ska ge en bättre måluppfyllelse än annan statinterapi [15].

Nu är OW och en av oss (PH) involverade i att ta fram Läkemedelsverkets nya riktlinjer för kardiovaskulär prevention med läkemedel. OW har huvudansvaret för lipiddelen av detta arbete och har skrivit bakgrundsdokumentet om lipidsänkande behandling. Man skulle förvänta sig att han med denna roll skulle gripa sig an arbetet med ett öppnare sinne än det som framkommer i hans kommentar [1]. Man kan även undra om det är lämpligt att under arbetets gång i myndigheten deklarera sin åsikt att det är »business as usual« efter de nya amerikanska riktlinjerna och att i Läkartidningen försöka ta loven av våra rekommendationer i Stockholms läns läkemedelskommitté. Nej, låt oss i stället ha en seriös diskussion om vilken statinterapi som gagnar patienterna bäst ur nytto- och säkerhetsperspektiven!

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.

Referenser

  1. Wiklund O. Lika huvudbudskap i riktlinjer för lipider för hjärt–kärlprevention. Europeiska och amerikanska rekommendationer utgår från riskstratifiering. Läkartidningen. 2014;111:CSFW.
  2. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L, Emberson J, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a metaanalysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;376:1670-81.
  3. Olsson AG. Målvärden för kolesterol har satts ur spel – kolesterol bör sänkas maximalt vid hög kardiovaskulär risk. Läkartidningen. 2011;108:1240-3.
  4. Janusinfo. Stockholms läns landsting. Avancerade lipidrubbningar – utredning och behandlingsrekommendation. www.janusinfo.se
  5. Janusinfo. Stockholms läns landsting. Simvastatin för kardiovaskulär prevention hos högriskpatienter med ordinära till måttligt förhöjda lipidnivåer. www.janusinfo.se
  6. Hjemdahl P, Allhammar A, Heaton C, et al. SBU bör utreda vad som är en evidensbaserad och kostnadseffektiv statinanvändning. Läkartidningen. 2009;106:1992-4.
  7. Hjemdahl P, Alhammar A, Eklund J, et al. Säg nej till extremerna i lipiddebatten. Läkartidningen. 2011:108:1664-5.
  8. Kloka Listan. Stockholms läns landsting. www.janusinfo.se
  9. SBU Kommenterar: Mer intensiv sänkning av LDL-kolesterol – effekt och säkerhet. 3 apr 2012. Stockholm: SBU; 2012. www.sbu.se/LDL_kolesterol
  10. Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA Guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report from the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. Epub 12 nov 2013.
  11. Ridker PM, Cook NR. Statins: new American guidelines for prevention of cardiovascular disease. Lancet. 2013;382:1762-5.
  12. Breslow JL. Perspective on the 2013 American Heart Association/American College of Cardiology Guideline for the use of statins in primary prevention of low-risk individuals. Circ Res. 2014;114:758-60.
  13. Olsson AG. Diskussionen om vad som ska vara målet för lipidsänkning fortsätter: Expertrådet – en stoppkloss för modern kardiovaskulär prevention. Läkartidningen. 2011;108:2442-3.
  14. Hjemdahl P, Allhammar A, Eklund J, et al. Replik: Visioner är bra men riktlinjer kräver evidens. Läkartidningen. 2011;47:2444-5.
  15. Faergeman O, Hill L, Windler E, et al; ECLIPSE Study Investigators. Efficacy and tolerability of rosuvastatin and atorvastatin when force-titrated in patients with primary hypercholesterolemia: results from the ECLIPSE study. Cardiology. 2008;111:219-28. 

Kommentarer (1)

  • Om olika lipider och risk

    2014-04-01 23:01 | Ett icke-linjärt samband mellan LDL-kolesterol och risken för ischemisk hjärtsjukdom påvisades … i en observationsstudie från NDR, som följde 18,673 patienter med typ 2 diabetes i åldrarna 30–70 år under fem år (Diabetes Care 2011;34:2095-2100), där samma resultat även upprepats i ett senare större NDR sample (Eur J Prev Cardiol online 2013). Figur 3 publicerad av undertecknad med NDR:s utdatagrupp i Läkartidningen 2013;17-189:882-885 visar en kurva, som antyder att riskminskningen för ischemisk hjärtsjukdom tycks plana ut vid lägre LDL-kolesterol, nedanför cirka 3 mmol/l.

    Samma studier fann även att lipidkvoten non-HDL-/HDL-kolesterol har en starkare effekt på risken för ischemisk hjärtsjukdom än LDL-kolesterol. Non-HDL-kolesterol definieras som totalkolesterol – HDL. Kvoten non-HDL/HDL är dessutom alltid exakt en enhet lägre än kvoten totalkolesterol/HDL. Figur 3 visar en närmast linjär minskning av risken för ischemisk hjärtsjukdom vid sjunkande värden för non-HDL/HDL. Denna lipidkvot tycks således bättre kunna styrka tesen »ju lägre lipidvärden desto bättre« än LDL-kolesterol. En fördel är även att vid lägre värden för lipidkvoten uppnåddes samtidigt högre HDL och lägre triglycerider, vilket inte sågs samtidigt med lägre värden för LDL-kolesterol.

    För svenska patienter med diabetes finns numer av NDR publicerade och validerade riskmodeller som kan användas för att skatta risk för framtida hjärtkärlsjukdom vilka skulle kunna användas som underlag för statinbehandling vid diabetes. Men ett lipidmål kan också vara värdefullt för att följa effekten av insatt statinbehandling. Non-HDL nämns som ett sekundärt behandlingsmål i senaste guidelines från ESC (EASD) 2013. Och medan non-HDL i kvoten non-HDL/HDL påverkas av statiner kan även HDL påverkas av livsstilsåtgärder.

    Jan Cederholm, docent, Allmänmedicin, Uppsala

    Jäv:

Kommentera

Kommentera

Ännu ett visslarpris
till de fyra KI-läkarna

Nyheter | De fyra läkare som anmälde kirurgen Paolo Macchiarini för forskningsfusk har fått ett pris för sitt agerande som visselblåsare av Svensk kirurgisk förening. (1 kommentar) 25 AUG 2016

bild

Hela musiken kräver hela hjärnan

Recension | I boken »Hemisfärernas musik« får läsaren en redovisning av neuroforskning om musik och de delvis motsägelsefulla slutsatserna som olika studier kommer fram till Författaren är en både kliniskt och akademiskt verksam neurolog men också en välutbildad amatörmusiker. »Hela musiken kräver hela hjärnan« är en av insikterna han förmedlar. () 25 AUG 2016

bild

Apropå! Psykologer bör kunna sköta sjukskrivningar

Debatt | Bedömning av arbetsförmåga – och därmed sjukskrivningar av patienter med psykisk ohälsa utan farmakologisk behandling – bör kunna delegeras till psykologer och psykoterapeuter, skriver blivande allmänläkaren Faraidoun Moradi. (1 kommentar) 25 AUG 2016

bild

Välskriven lärobok anpassad för svensk sjukvård

Recension | Läroboken »Gastroenterologi och hepatologi« är kortfattad men anpassad till den svenska hälso- och sjukvården. Väl värd att läsas av studenter och yngre läkare, skriver Läkartidningens anmälare.  () 25 AUG 2016

bild

Avloppsvatten ska renas från rester av läkemedel med hjälp av enzymer

Nyheter | Akademiska sjukhuset i Uppsala blir först i världen att testa enzymrening av avloppsvatten i verklig miljö. () 25 AUG 2016

Oro inför skånskt hyrläkarstopp

Nyheter | Skånes psykiatri präglas redan av personalbrist, överbelastning och uppgivenhet. Och tidpunkten för hyrläkarstoppet är olämplig, det menar skyddsombudet Louise Lundberg. (1 kommentar) 24 AUG 2016

IVO kritiserar uteblivet ultraljud

Patientsäkerhet | Inspektionen för vård och omsorg, IVO, kritiserar en förlossningsläkare som inte genomförde ett vaginalt ultraljud vid en planerad kontroll. Detta trots att undersökningen inte hade påverkat det senare förloppet. (1 kommentar) 24 AUG 2016

bild

Anna Sarkadi, ny ordförande för Svensk socialmedicinsk förening: Nu är det tid för socialmedicinen

Nyheter | Läkarförbundets folkhälsopolitiska program efterlyser en satsning på socialmedicin, och regeringens prioritering av jämlik hälsa medför också att det behövs fler socialmedicinare. Men samtidigt är antalet aktiva socialmedicinare i Sverige färre än på mycket länge. (1 kommentar) 24 AUG 2016

bild

Den gömda Kennedydottern och synen på funktionsnedsättningar

Kultur | Rosemary Kennedy, syster till president John F Kennedy, hade ett lätt begåvningshandikapp som hennes högpresterande, inflytelserika familj gjorde sitt yttersta för att dölja för omvärlden. En biografi över Rosemary berättar om ett liv i skymundan, försvårat av upprepade övergrepp på initiativ av familjens »friska« medlemmar. () 24 AUG 2016

Heidi Stensmyren, Läkarförbundets ordförande: »Underkänt för Sverige« med endast åtta ST-platser i landet

Nyheter | Landstingen har misslyckats med att utbilda specialister i socialmedicin. Därför behöver staten gå in med starkare styrning. Det säger Läkarförbundets ordförande Heidi Stensmyren. () 24 AUG 2016

17 klick för att föra in ett blodtryck

Nyheter | Datajournalsystemet i Landstinget i Kalmar län är svårnavigerat och oöverskådligt, vilket gör att det inte är patientsäkert. Det konstaterar Jean E Stevenson Ågren i sin avhandling. Produktchefen på företaget Cambio känner inte igen sig. Uppdaterad 160824. (5 kommentarer) 19 AUG 2016

Regeringen tar tillbaka förslag om hälsoväxling efter partsinitiativ

Nyheter | Regeringen drar tillbaka sitt förslag om ökat sjuklöneansvar för arbetsgivare i kombination med sänkta arbetsgivaravgifter, detta efter att arbetsgivare och fackförbund lämnat ett alternativt förslag. () 24 AUG 2016

ATLS – om hur tragedin vändes till framgång

Kommentaren | ATLS, som är ett strukturerat sätt att omhänderta och behandla patienter med trauma, har funnits i Sverige i 20 år och har kommit att helt förändra arbetssätten i traumarummet. Troligen finns mycket att lära av hur konceptet infördes och spreds. () 23 AUG 2016

Datainspektionen överklagar på nytt anhörigas tillgång till journal

Nyheter | Datainspektionen vill att Högsta förvaltningsdomstolen prövar om patienter ska kunna låta anhöriga ta del av nätjournalen.  () 23 AUG 2016

Far och dotter, båda läkare – då föddes »Medicinpodden«

Människor & möten | Rebecca Levi, 27, och Richard Levi, 57, är båda läkare. De har startat den medicinska podcasten »Medicinpodden« som redan hörts av över 25 000 lyssnare. Målgruppen är främst medicinstuderande och unga läkare. () 23 AUG 2016

Ny stopplag föreslås

Nyheter | Ett förslag till ny stopplag som ska hindra privatiseringar av universitetssjukhus skickas ut på remiss i dag, tisdag. (1 kommentar) 23 AUG 2016

Jobb i fokus

137 lediga jobb på

Annonser
Annons Annons
Annons
Annons Annons
Annons
Annons
Annons Annons Annons Annons Annons Annons Annons