Läkartidningens blogg

Radioprogrammet Kaliber rapporterar om biverkningsprofilen på Cytotec (misoprostol) i sitt senaste program. På sajten skrivs så här i introduktionen:

Nedblodade badrum, blodtransfusioner och vård i respirator. Det som av läkarna beskrivs som en effektiv och billig behandling vid missfall och förlossningar blev något helt annat. Det beskrivs som det effektiva och billiga läkemedlet som ger kvinnan möjlighet att välja en enkel behandling i sitt eget hem efter missfall. Men medan läkarna talar om få och lindriga biverkningar som illamående och diarré vittnar kvinnor Kaliber talat med om blodbad hemma på toaletten, outhärdlig smärta och blodtransfusioner. Och medan utländska myndigheter varnar för hjärnskador, dödsfall och livmödrar som brustit när medicinen använts vid förlossningar så väljer flera stora svenska sjukhus att använda den ändå.

Här blir man en smula fundersam. För den som går in och kikar på vad som ”utländska myndigheter” som FDA varnar för hittar en helt annan beskrivning än vad som annonseras för i ovanstående text. Det står (med versaler) att:

”CYTOTEC (MISOPROSTOL) ADMINISTRATION TO WOMEN WHO ARE PREGNANT CAN CAUSE ABORTION, PREMATURE BIRTH, OR BIRTH DEFECTS. UTERINE RUPTURE HAS BEEN REPORTED WHEN CYTOTEC WAS ADMINISTERED IN PREGNANT WOMEN TO INDUCE LABOR OR TO INDUCE ABORTION BEYOND THE EIGHTH WEEK OF PREGNANCY (see also PRECAUTIONS, and LABOR AND DELIVERY). CYTOTEC SHOULD NOT BE TAKEN BY PREGNANT WOMEN TO REDUCE THE RISK OF ULCERS INDUCED BY NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUGS (NSAIDS) (See CONTRAINDICATIONS, WARNINGS and PRECAUTIONS). PATIENTS MUST BE ADVISED OF THE ABORTIFACIENT PROPERTY AND WARNED NOT TO GIVE THE DRUG TO OTHERS.”

I korthet: misoprostol ska inte ges för att förebygga magsår hos gravida kvinnor eftersom det kan orsaka abort eller sätta igång förlossning. Det är ju ingen varning i den mening som aviseras av Kaliber – frågan handlar ju om kvinnor som vill genomföra abort eller där förlossningen är i antågande.

Så vilken varning avses? Kan det vara detta (från samma dokument som ovan)?

”Cytotec can induce or augment uterine contractions. Vaginal administration of Cytotec, outside of its approved indication, has been used as a cervical ripening agent, for the induction of labor and for treatment of serious postpartum hemorrhage in the presence of uterine atony. A major adverse effect of the obstetrical use of Cytotec is hyperstimulation of the uterus which may progress to uterine tetany with marked impairment of uteroplacental blood flow, uterine rupture (requiring surgical repair, hysterectomy, and/or salpingo-oophorectomy), or amniotic fluid embolism. Pelvic pain, retained placenta, severe genital bleeding, shock, fetal bradycardia, and fetal and maternal death have been reported.”

Här står det, precis som Kaliber anger, att misoprostol kan orsaka en mycket ovanlig men hemskt allvarlig biverkan – livmoderruputur och även död. Men det står att läsa i FASS också, liksom på Läkemedelsverkets sajt. Det står ordagrant i en produktresumé från 2011 att:

”Sällsynta [biverkningar, min anm]: -Vid abortinduktion under andra trimestern, eller vid förlossningsinduktion p g a intrauterin fosterdöd under tredje trimestern, har enstaka fall av uterusruptur rapporterats efter tillförsel av prostaglandin. Dessa har speciellt förekommit hos mulitpara kvinnor eller hos kvinnor som tidigare genomgått kejsarsnitt.”

Ensataka fall av brusten livmoder har rapporterats efter tillförsel av ett hjälpämne så som misoprostol – men jag kan inte hitta någonstans att just denna tablett skulle vara förenad med större faror än någon annan jämförbar. Kan Kaliber? För om Kaliber kan detta är det läge att informera Cochrane Collaboration om detta. För de skriver på det här viset om saken:

”Diarrhoea is the most common adverse reaction that has been reported consistently with misoprostol, but it is usually mild and self limiting. Nausea and vomiting may also occur and generally resolves in two to six hours (Tang 2007). Uterine rupture is a rare but serious complication of abortion in the second trimester of pregnancy, especially in women with a previous uterine scar (Berghella 2009). Uterine rupture is uncommon and did not occur during any of the included trials; thus, its relative risk with differing medical regimens are not informed by this review.”

Slutsatsen från Cochrane Collaboration är för övrigt denna:

The results of this review suggest that the most efficient regimen for medical abortion in the second trimester is the combination of mifepristone and misoprostol.

Jag vet inte hur Kaliber ser på saken, men jag tycker personligen att det känns tryggt att svenska obstretiker och gynekologer använder sig av det som det finns så pass god evidens för. Samma sak gäller faktiskt för amerikanska gynekologer – här ett dokument om inducerade aborter, här ett om att sätta igång förlossningar – som också använder sig av misoprostol. FDA:s varning gäller ju nämligen något helt annat – det hade varit fint om Kaliber varit lite tydligare angående detta.

Detta skriver Svensk Förening för Obstretik och Gynekologi om saken. Varför medlet skrivs ut off label har sina randiga och rutiga skäl – men inlägget blir för långt om jag går in på det här.

Anne Brynolf
tf medicinsk redaktionschef
anne.brynolf@lakartidningen.se

***

UPPDATERING 27/2 2012:

Fick ett mejl från Kaliber som påpekade att det var den här varningen som man åsyftade. Det fanns två varningar länkade (vilket jag missade, jag trodde bara man menade grunddata), och rätt ska vara rätt.

Det är dock information som också finns på svenska Läkemedelsverkets sajt och i FASS (länkat ovan). Jag kan inte heller se något som pekar på att misprostol skulle vara sämre än någon annan prostaglandinanalog. Det är en känd – men ovanlig – biverkan.

Men låt oss stanna kvar en stund vid det faktum att det inte finns någon godkänd indikation. Det är förstås helt sant att det inte finns någon sådan för misoprostol i obestretik- och gynekologisammanhang (åtminstone inte i Sverige eller USA, men det finns i många andra länder). Men det är inte heller oetiskt att använda ett läkemedel off label – om det finns solid evidens för att det är lämpligt. Det är viktigt att minnas att ett läkemedelsföretag inte alltid har incitament för att vidga indikationen. I det här fallet finns heller inga uppenbara – läkemedelet är ofta och mycket använt, samtidigt som patenthållaren slipper kostnader, mediko-legala- och pr-mässiga problem som följer på en ansökan om att vidga indikationen.

En Cochraneöversikt utgiven efter det att FDA lagt ut sin alert, där det också står att säkerheten vid användning av misoprostol bör vara föremål för mer forskning. Så här skrivs där:

Oral misoprostol appears to be effective at inducing labour, but there is still not enough data to assess its safety.

Induction of labour (getting labour started artificially) is common when giving birth poses a lesser risk to the pregnant woman or her unborn child than continuing the pregnancy. Prostaglandins are hormones naturally present in the uterus (womb) that cause contractions in labour. Some prostaglandin products registered for use in pregnancy can be unstable at room temperature, and are expensive. Oral misoprostol, although only registered in a few countries for use in pregnancy, is a cheap and stable prostaglandin analogue, but high doses could be dangerous. This review of 56 trials (11,590 participants) found that oral misoprostol appears to be at least as effective as current methods of induction, and with lower caesarean section rates. Misoprostol appears to be safer when given orally than vaginally.

I många länder är misoprostol inte godkänt alls. Det handlar om Iran, Pakistan, stora delar av den afrikanska kontinenten. Det finns en gemensam nämnare: det handlar om länder där abort inte är tillåtet över huvud taget och där kvinnor dör till följd av oönskade graviditeter.

Man kan gärna diskutera oxytocin (som väl också används off label på många håll) eller misoprostol vid postpartumblödning – det lär också göras framöver. Men någonstans tycker jag ändå det faktum att de 300 000 kvinnor som dör till på grund av graviditeter varje år understryker att diskussionen borde handla om att fler – inte färre – kvinnor ska ha tillgång till (bland annat) misoprostol. Off label-användning av galgar är ett mycket större hälsoproblem än den av misoprostol.

Och igen: Detta skriver Svensk Förening för Obstretik och Gynekologi om saken.