bannerp p









2008-06-10 nummer 24 - Läs artikeln som PDF - skriv ut
Kommentera denna artikel!
Det finns 7 kommentarer till denna artikel. Läs kommentarer!
DEBATT OCH BREV

Kost med högt intag av fett kan ifrågasättas


Claude Marcus

professor, Karolinska institutet, Stockholm

Claude.Marcus@ki.se


Göran Hallmans

professor, Umeå universitet


Gunnar Johansson

professor, Folkhälsoinstitutet


Elisabet Rothenberg

med dr, ordförande, Dietisternas riksförbund


Stephan Rössner

professor, Karolinska institutet

Socialstyrelsen har – sannolikt i tidsnöd och under yttre tryck – legitimerat en kostform, för vilken vetenskapligt stöd saknas. Vi föreslår att Socialstyrelsen omprövar sitt ställningstagande att lågkolhydratkost till patienter med övervikt och diabetes typ 2 är förenlig med vetenskap och beprövad erfarenhet.

O Under senare år har en het debatt uppstått kring vilka kostråd som bör tillämpas vid viktnedgång och behandling av typ 2-diabetes, men även generellt för individer som vill förebygga sjukdom. Två paradigm har ställts emot varandra. »Traditionalisterna« har utgått från en balanserad kost med en energifördelningen motsvarande 50–60 energiprocent (E-procent) kolhydrater och 25–35 E-procent fett, varav merparten enkelomättat/fleromättat med ett stort intag av frukt, grönsaker och fullkornsprodukter, populärt kallad HC/LF (»high carb/low fat«). En annan grupp anser att en kost med radikalt minskad mängd kolhydrater skulle vara bättre. Denna kost, LC/HF (»low carb/high fat«), innehåller en hög andel fett (≥60 E-procent), ofta mättat animaliskt fett inklusive feta mejeriprodukter. LC/HF-anhängarna hävdar att en sådan kost är betydligt bättre för hälsan och vid energiunderskott ger bättre viktnedgång. De anser också att det saknas vetenskapliga bevis för att ett högt intag av mättat fett leder till hälsoproblem [1, 2] och att det i själva verket är bristen på fett i kosten som leder till ökad förekomst av fetma.

I en anmälan till Socialstyrelsen har ifrågasatts om de kostråd som bygger på LC/HF och som leg läk Annika Dahlqvist ger till typ 2-diabetiker är medicinskt acceptabla. Socialstyrelsen har i ett beslut uttalat att »Socialstyrelsen ... bedömer att Dr Dahlqvists rekommendationer av ´lågkolhydratkost´ till patienter med övervikt och patienter med diabetes typ 2 idag kan anses vara förenligt med vetenskap och beprövad erfarenhet«.

Vi sammanfattar här det vetenskapliga underlaget som finns för LC/HF, och utifrån detta ifrågasätter vi relevansen i Socialstyrelsens uttalande.

Viktnedgång, oavsett på vilket sätt den sker, har positiva effekter på hälsan [3]. Kirurgiskt inducerad viktnedgång och även annan önskad viktnedgång leder till en ökad förväntad livslängd [4, 5]. Det är ännu osäkert om någon kost ger ett mer gynnsamt utfall på riskmarkörer än någon annan, eftersom effekten av viktnedgången i sig tenderar att maskera mindre skillnader mellan kosterna [6, 7].

Förespråkare för LC/HF hävdar att denna kost medför en kraftigare och mer bestående viktnedgång. Detta har dock inte kunnat verifieras i jämförande vetenskapliga studier. I korttidsstudier, där interventionen pågått några veckor till 6 månader, har LC/HF ofta men inte alltid haft en mer gynnsam effekt [6, 8, 9]. Orsaker till en gynnsam korttidseffekt kan vara att LC/HF framkallar ketos, vilket minskar hunger och kostintag [10], och det höga proteinintaget; således inte enbart förändringen i proportionerna mellan fett och kolhydrat [11, 12]. Skillnaderna i viktnedgång i studier som pågått upp till ett år är marginella [13-16].

Långtidsresultat – mer än ett års interventionstid – saknas för LC/HF. I interventioner över flera år (4–9 år) har istället ett lågt fettintag varit mer gynnsamt både för viktutveckling [17, 18] och för att motverka uppkomsten av diabetes [18]. Det förklaras sannolikt av att fett har mycket energi per viktenhet, vilket för övrigt utnyttjas i den »energi- och proteinrika kosten« som används för behandling av undernäring.

När LC/HF-kost prövats till patienter med diabetes sjunker insulinbehovet, vilket ofta uppfattas som en förbättring av diabetessjukdomen. Detta är felaktigt. Ett minskat kolhydratintag kan leda till minskat insulinbehov trots att insulinresistensen ökar vid ökat intag av mättat fett [19].

Ett problem vid utvärdering av LC/HF-koster är den stora variationen i energifördelningen mellan olika studier. Vanligen ligger kolhydratinnehållet kring 10–30 procent av energiintaget [20]. Den extremkost som Socialstyrelsen bedömt består till 5–10 E-procent av kolhydrat, 70–75 E-procent fett, varav majoriteten mättat fett, samt 20 E-procent protein [21]. Det saknas vetenskaplig dokumentation för denna kost vid vid överviktsbehandling.

En liknande kost ges – under medicinsk övervakning – ibland till barn med epilepsi, då kallad »ketogen kost«. Biverkningar som förstoppning, njursten, förhöjda blodfetter och näringsbrister har då noterats [22], och enstaka dödsfall har rapporterats [22, 23].

Vid epilepsibehandling med denna kost rekommenderas tillskott av mineralämnen och vitaminer. I en studie av långtidseffekterna (24 månader) av en sådan kost hos 141 barn i 5–6-årsåldern ökade nivåerna av LDL-kolesterol, medan HDL-kolesterol minskade [24]. Det är sannolikt att extrem LC/HF-kost ger upphov till liknande lipidrubbningar hos vuxna.

Många patienter med övervikt inklusive typ 2-diabetiker vill inte eller förmår inte att gå ned i vikt. För dessa patienter liksom för befolkningen i övrigt ställs krav på att kostens sammansättning ska vara förenlig med hälsa i ett mer långsiktigt perspektiv än vid vikt- nedgångsbehandling.

Intag av fullkornsprodukter, grönsaker och frukt är kopplat till sänkt LDL-kolesterol, till en minskad risk för typ 2-diabetes och minskad kardiovaskulär dödlighet [18, 25-31]. Den extrema LC/HF-kosten med 5–10 E-procent kolhydrat innebär ett totalt kolhydratintag på 24–48 gram per dag vid ett dagligt intag av 2000 kcal. Detta medför att konsumtionen av mjölk, fil och yoghurt måste begränsas kraftigt. Ett glas mjölk ger 10 gram kolhydrat, en skiva fullkornsbörd 15 gram, ett äpple eller en apelsin ca 15 gram. Det är nästan omöjligt att komma upp i rekommenderat intag av frukt och grönt, fiber/ fullkorn, C-vitamin och folat. Någon hälsovinst kopplad till ett generellt minskat intag av kolhydrater är inte påvisad. Det är också oklart om socker påverkar risk för diabetes och hjärt– kärlsjukdom [26, 32].

Det finns i dag – trots att motsatsen ofta framförs i medierna [33] – ett starkt vetenskapligt stöd för att ett stort intag av mättat fett är en väsentlig riskfaktor för hjärt– kärlsjukdom. Epidemiologiska studier och interventionsstudier pekar åt samma håll, och det finns också studier som påvisar vilka mekanismer som styr detta.

En aktuell översikt av främst epidemiologiska observationsstudier visar att en majoritet av mättat fett och transfett är förknippade med ökad risk för kardiovaskulär sjukdom [34]. I en svensk studie har detta samband dock inte kunnat bekräftas [35], vilket kan ha flera förklaringar (se nedan).

Även interventionsstudier styrker sambandet mellan intag av mättat fett och kardiovaskulär sjuklighet. I en Cochrane-rapport, som inkluderar 27 randomiserade interventionsstudier på enbart friska individer med ett sänkt eller modifierat fettintag och med en interventionstid på mer än två år, observerades en minskad kardiovaskulär sjuklighet [36]. Även äldre studier visar samma samband [37, 38], men det finns samtidigt undersökningar där man inte sett någon minskad kardiovaskulär sjuklighet när man försökt minska intaget av mättat fett [39, 40].

I interventioner där man erhåller en påtaglig sänkning av serumkolesterolvärden via ett minskat intag av mättat och en ökning av fleromättat fett noteras en minskad förekomst av kardiovaskulärt insjuknande [41-43] eller tendens till minskat insjuknande i en subgrupp [44].

I en undersökning på amerikanska kvinnor fann man ingen skillnad i kardiovaskulär risk vid ett sänkt totalt fett-intag i materialet som helhet. Däremot noterades en trend mot en minskad risk hos kvinnor med en kraftig reduktion i intaget av mättat fett. Dessa hade också något lägre LDL-nivåer [17].

Interventionsstudierna visar således att en förändring av kostens fettkvalitet med en relativ reduktion av mättat fett och en ökning av fler-omättat fett som åtföljs av sänkta kolesterolvärden också leder till en sänkt kardiovaskulär sjuklighet och i vissa fall till sänkt mortalitet. En motsvarande effekt ses inte om enbart det totala fettintaget sänks [34].

Mättat fett ökar kardiovaskulär risk via flera olika mekanismer. Mättat fett höjer LDL- kolesterol, och LDL-kolesterol är associerat till kardiovaskulär sjukdom. En sänkning av LDL-kolesterol med exempelvis läkemedel minskar också den kardiovaskulära sjukligheten [45], något som man kunnat konstatera både vid specifika genetiska störningar som leder till högt LDL-kolesterol som familjär hyperkole- sterolemi och vid livsstils- associerad stegring av LDL-kolesterol. Att LDL-kolesterol höjs av mättat fett och transfett stöds av en omfattande metaanalys [46] och av EPIC Norfolk, den hittills största studien på området [47].

Intag av mättat fett påverkar också direkt endotelcellsfunktion [48], ökar oxidativ stress och inflammation [49], delvis genom att ökat fettintag i kosten påverkar tarmbakterier som i sin tur ökar upptaget av lipopolysackarider, vilket resulterar i ett ökat inflammatoriskt svar [50].

Fettlever är en oberoende riskfaktor för hjärt–kärlsjukdom. Fetmaläkemedlet Xenical blockerar fettupptag från tarmen och ger därmed samma effekt som en fettsnål kost. Det resulterar i viktnedgång men dessutom i en mer uttalad minskning av inlagring av fett i levern än vad enbart viktreduktionen medför [51]. Detta tillsammans med andra studier [52] styrker att en fettsnål kost kan vara gynnsammare även ur detta perspektiv.

LC/HF innebär också ett stort intag av animaliskt protein. Epidemiologiska observationsstudier talar för att en ökad mortalitet föreligger hos individer på högproteinkost [53-57]. Ett högt intag av charkuterivaror och »rött kött« ökar också risken för insjuknande i vissa cancerformer [58-60]. I WHI-studien ses även en minskad risk för vissa subgrupper av bröstcancer [61] och ovarialcancer [62] kopplat till minskat fettintag.

Nutritionsområdet kan te sig förvirrande när vetenskapliga studier kommer till så varierande resultat. Olika studietyper besvarar olika vetenskapliga frågor, och studiedesign liksom omgivningsfaktorer måste beaktas när fynden divergerar. Epidemiologiska observationsstudier kan påvisa eller styrka samband mellan exponering och sjukdomstillstånd i den studerade populationen. De kan endast i kombination med andra typer av studier påvisa kausalsamband.

Epidemiologiska studier blir svårbedömda när individer ändrar de levnadsvanor som man vill studera. Insikten att intaget av mättat fett bör begränsas kan t ex medföra att individer som har släktingar med kardiovaskulära sjukdomar minskar intaget av

mättat fett. Dessa individer har dock kvar en ökad genetisk risk för kardiovaskulär sjukdom. Om en grupp med ökad genetisk risk som modifierat sin kost i gynnsam riktning jämförs med en grupp som har mindre genetisk risk men ogynnsammare kostvanor kan resultaten bli svårvärderade.Detta problem har vid värdering av senare års epidemiologiska studier varit alltför lite beaktat. Andra faktorer som kan påverka resultaten är att befolkningen generellt har sänkt intaget av mättat fett vilket innebär att det kan vara svårare att studera skillnader som resulterar i ändrad sjuklighet, att riskindivider använder mer och bättre läkemedel etc.

För att dra slutsatser om orsakssamband måste epidemiologiska studier styrkas av funktionella studier av bakomliggande biologiska mekanismer samt av kontrollerade interventionsstudier. När läkemedel testas är det ett absolut krav att studien är dubbelblind. Svårigheterna att på motsvarande sätt göra dubbelblinda kostinterventioner är uppenbara. Det är också ett problem att försökspersonerna inte alltid följer interventionskosterna, vilket påvisats i en studie där högt proteinintag jämförts med lågt [11]. Trots dessa metodologiska svårigheter konkluderar vi att våra här redovisade bedömningar av sambanden mellan intag av mättat fett och kardiovaskulär sjuklighet kvarstår.

Vår bedömning

Viktnedgång – oavsett hur den sker – har gynnsamma effekter för individer med övervikt och typ 2-diabetes. Det finns ingen anledning att förkasta vare sig LC/HF eller någon annan diet under en kortare viktnedgångsperiod (1 år). LC/HF kan dock inte anses bättre än annan viktnedgångsbehandling.

Kostformer som rekommenderas långsiktigt för den som är viktstabil måste underställas andra krav än de som ställs vid kortsiktig viktnedgång. Det går inte att utifrån resultat uppnådda i viktbehandlingsstudier extrapolera eventuella hälsovinster till långtidsbruk för viktstabila. Socialstyrelsen har i sitt beslut inte skiljt på kost för viktnedgång och för viktstabilitet.

LC/HF-koster kan ha negativa långtidseffekter. Både en hög andel mättat fett och protein medför en ökad risk för död i kardiovaskulär sjukdom. Det är svårt att i LC/HF-kosten få utrymme för en tillräcklig mängd kostfiber och vattenlösliga vitaminer. LC/HF går också tvärt emot cancerpreventiva rekommendationer. Utifrån ett helhetsperspektiv bör LC/HF inte rekommenderas för den viktstabila patienten med övervikt eller typ 2-diabetes eller för befolkningen i allmänhet.

Extremdieter med 5–10 E-procent kolhydrat ska naturligtvis i än högre grad hanteras med stor försiktighet. Socialstyrelsens bedömning att denna kost är förenlig med vetenskap och beprövad erfarenhet saknar stöd i den vetenskapliga litteraturen, även om man inskränker sig till viktnedgångsbehandling.

Våra kostråd ska inte vara ristade i sten. De kommer med all sannolikhet att nyanseras i takt med att ny kunskap tillkommer om de biologiska effekterna som olika typer av mättat och omättat fett och olika typer av kolhydrater har. Men det som nu har skett är något annat. Socialstyrelsen har – sannolikt i tidsnöd och under yttre tryck – legitimerat en kostform, för vilken vetenskapligt stöd saknas. Vi föreslår att Socialstyrelsen omprövar sitt ställningstagande.

*

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden:

Claude Marcus: Nationella expertgrupper: NCFFs vetenskapliga råd (Nationellt centrum för främjande av god hälsa hos barn och ungdom); vetenskapliga råd: Itrim, McDonald’s Sverige AB, Swedish Nutrition Foundations nutritionsråd; konsultuppdrag: Wasabröd AB, Venderfalks reklambyrå; föreläsningsarvoden från ett flertal läkemedelsföretag för enskilda presentationer.

Göran Hallmans: Vetenskapliga råd: forskningsnämnden inom Swedish Nutrition Foundation, ordförande i »The Sino-Swedish R&D Centre for Food Safety, Nu-trition and Health«; medlem i en grupp som söker ett patent som ska användas för att förebygga Helicobacter pylori-infektioner; konsultuppdrag:Wasabröd AB

Gunnar Johansson: Nationella expertgrupper: Expertgruppen för kost- och hälsofrågor samt den nationella amningskommittén.



Elisabet Rothenberg: inga uppgivna.

Stephan Rössner: inga uppgivna.

Nedanstående forskare och experter inom nutrition i sverige har förklarat att de stöder artikeln.

Experter inom Livsmedelsverkets expertgrupper för nutrition och pediatrisk nutrition: Inger Björk, Lunds universitet; Tomas Casswall; Karolinska institutet, Stockholm: Tommy Cederholm, Uppsala universitet; Carl-Eric Flodmark, Malmö Universitetssjukhus; Elisabet Forsum, Linköpings universitet; Olle Hernell, Umeå universitet; Torbjörn Lind,Umeå universitet; Pia Karlsland Åkesson, Lunds universitet; Sven Arne Silfverdal, Umeå universitet; Alicja Wolk, Karolinska institutet, Stockholm Vetenskapliga rådet, Dietisternas riksförbund: Christina Fjellström, Uppsala universitet; Agneta Hörnell, Umeå universitet; Frode Slinde, Göteborgs universitet; Stine Störsrud, Göteborgs universitet


Referenser
1.Sundberg, R. and J. Hedbrant, Vilseledande om fett - kritisk granskning av kostråd från expertgrupper. Läkartidningen, 2008. 105(20): p. 1480 - 1482.

2.Berglund, G., et al., Fettintag och kardiovaskulär hälsa - är vi helt felinformerade? (jämte) Kommentar: Kostråden är desamma trots olika utgångspunkter av Wulf Becker, Åke Bruce, Irene Mattisson, Annica Sohlström (serie: Medicinsk kontrovers) Läkartidningen, 2007(49): p. 3780-7.

3.Asp, N.G., et al., SBU Rapport: Fetma - Problem och åtgärder, nr 160. Statens beredning för medicinsk utvärdering. 2002, Elanders Graphic System.

4.Sjostrom, L., et al., Effects of bariatric surgery on mortality in Swedish obese subjects. N Engl J Med, 2007. 357(8): p. 741-52.

5.Poobalan, A.S., et al., Long-term weight loss effects on all cause mortality in overweight/obese populations. Obes Rev, 2007. 8(6): p. 503-13.

6.Tay, J., et al., Metabolic effects of weight loss on a very-low-carbohydrate diet compared with an isocaloric high-carbohydrate diet in abdominally obese subjects. J Am Coll Cardiol, 2008. 51(1): p. 59-67.

7.Cassady, B.A., et al., Effects of low carbohydrate diets high in red meats or poultry, fish and shellfish on plasma lipids and weight loss. Nutr Metab (Lond), 2007. 4: p. 23.

8.Petersen, M., et al., Randomized, multi-center trial of two hypo-energetic diets in obese subjects: high- versus low-fat content. Int J Obes (Lond), 2006. 30(3): p. 552-60.

9.Thomas, D.E., E.J. Elliott, and L. Baur, Low glycaemic index or low glycaemic load diets for overweight and obesity. Cochrane Database Syst Rev, 2007(3): p. CD005105.

10.Johnstone, A.M., et al., Effects of a high-protein ketogenic diet on hunger, appetite, and weight loss in obese men feeding ad libitum. Am J Clin Nutr, 2008. 87(1): p. 44-55.

11.Clifton, P.M., J.B. Keogh, and M. Noakes, Long-term effects of a high-protein weight-loss diet. Am J Clin Nutr, 2008. 87(1): p. 23-9.

12.Latner, J.D. and M. Schwartz, The effects of a high-carbohydrate, high-protein or balanced lunch upon later food intake and hunger ratings. Appetite, 1999. 33(1): p. 119-28.

13.Foster, G.D., et al., A randomized trial of a low-carbohydrate diet for obesity. N Engl J Med, 2003. 348(21): p. 2082-90.

14.Dansinger, M.L., et al., Comparison of the Atkins, Ornish, Weight Watchers, and Zone diets for weight loss and heart disease risk reduction: a randomized trial. Jama, 2005. 293(1): p. 43-53.

15.Truby, H., et al., Randomised controlled trial of four commercial weight loss programmes in the UK: initial findings from the BBC "diet trials". Bmj, 2006. 332(7553): p. 1309-14.

16.Gardner, C.D., et al., Comparison of the Atkins, Zone, Ornish, and LEARN diets for change in weight and related risk factors among overweight premenopausal women: the A TO Z Weight Loss Study: a randomized trial. Jama, 2007. 297(9): p. 969-77.

17.Howard, B.V., et al., Low-fat dietary pattern and weight change over 7 years: the Women\'s Health Initiative Dietary Modification Trial. Jama, 2006. 295(1): p. 39-49.

18.Lindstrom, J., et al., High-fibre, low-fat diet predicts long-term weight loss and decreased type 2 diabetes risk: the Finnish Diabetes Prevention Study. Diabetologia, 2006. 49(5): p. 912-20.

19.Galgani, J.E., et al., Effect of the dietary fat quality on insulin sensitivity. Br J Nutr, 2008: p. 1-9.

20.Malik, V.S. and F.B. Hu, Popular weight-loss diets: from evidence to practice. Nat Clin Pract Cardiovasc Med, 2007. 4(1): p. 34-41.

21.Bjärsdal, H., Fett för fet - en het potatis. Göteborgsposten, 2008-01-27.

22.Wheless, J.W., The ketogenic diet: an effective medical therapy with side effects. J Child Neurol, 2001. 16(9): p. 633-5.

23.Stevens, A., et al., Sudden cardiac death of an adolescent during dieting. South Med J, 2002. 95(9): p. 1047-9.

24.Kwiterovich, P.O., Jr., et al., Effect of a high-fat ketogenic diet on plasma levels of lipids, lipoproteins, and apolipoproteins in children. Jama, 2003. 290(7): p. 912-20.

25.Chan, S.Y., et al., Dietary measures and exercise training contribute to improvement of endothelial function and atherosclerosis even in patients given intensive pharmacologic therapy. J Cardiopulm Rehabil, 2006. 26(5): p. 288-93.

26.Willett, W.C., Low-carbohydrate diets: a place in health promotion? J Intern Med, 2007. 261(4): p. 363-5.

27.Akesson, A. and A. Wolk, Dietary supplement use and mortality in a cohort of Swedish men - response from Akesson and Wolk. Br J Nutr, 2008: p. 1.

28.Harriss, L.R., et al., Dietary patterns and cardiovascular mortality in the Melbourne Collaborative Cohort Study. Am J Clin Nutr, 2007. 86(1): p. 221-9.

29.Priebe, M.G., et al., Whole grain foods for the prevention of type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev, 2008(1): p. CD006061.

30.Schultze, K.K., et al., Effect of preinoculation growth media and fat levels on thermal inactivation of a serotype 4b strain of Listeria monocytogenes in frankfurter slurries. Food Microbiol, 2007. 24(4): p. 352-61.

31.Fung, T.T., et al., Adherence to a DASH-style diet and risk of coronary heart disease and stroke in women. Arch Intern Med, 2008. 168(7): p. 713-20.

32.Jenkins, D.J., et al., Too much sugar, too much carbohydrate, or just too much? Am J Clin Nutr, 2004. 79(5): p. 711-2.

33.Ravnskov, U., [Hasty conclusions on cardiac mortality in Norway]. Tidsskr Nor Laegeforen, 2004. 124(16): p. 2153; author reply 2153.

34.Erkkila, A., et al., Dietary fatty acids and cardiovascular disease: An epidemiological approach. Prog Lipid Res, 2008. 47(3): p. 172-87.

35.Leosdottir, M., et al., Dietary fat intake and early mortality patterns--data from The Malmo Diet and Cancer Study. J Intern Med, 2005. 258(2): p. 153-65.

36.Hooper, L., et al., Dietary fat intake and prevention of cardiovascular disease: systematic review. Bmj, 2001. 322(7289): p. 757-63.

37.Dayton, S., et al., Controlled trial of a diet high in unsaturated fat for prevention of atherosclerotic complications. Lancet, 1968. 2(7577): p. 1060-2.

38.Turpeinen, O., et al., Dietary prevention of coronary heart disease: the Finnish Mental Hospital Study. Int J Epidemiol, 1979. 8(2): p. 99-118.

39.Woodhill, J.M., et al., Low fat, low cholesterol diet in secondary prevention of coronary heart disease. Adv Exp Med Biol, 1978. 109: p. 317-30.

40.Burr, M.L., et al., Effects of changes in fat, fish, and fibre intakes on death and myocardial reinfarction: diet and reinfarction trial (DART). Lancet, 1989. 2(8666): p. 757-61.

41.Leren, P., The Oslo diet-heart study. Eleven-year report. Circulation, 1970. 42(5): p. 935-42.

42.Bierenbaum, M.L., et al., Ten-year experience of modified-fat diets on younger men with coronary heart-disease. Lancet, 1973. 1(7817): p. 1404-7.

43.Watts, G.F., et al., Effects on coronary artery disease of lipid-lowering diet, or diet plus cholestyramine, in the St Thomas\' Atherosclerosis Regression Study (STARS). Lancet, 1992. 339(8793): p. 563-9.

44.Frantz, I.D., Jr., et al., Test of effect of lipid lowering by diet on cardiovascular risk. The Minnesota Coronary Survey. Arteriosclerosis, 1989. 9(1): p. 129-35.

45.Messerli, F.H., et al., Impact of systemic hypertension on the cardiovascular benefits of statin therapy--a meta-analysis. Am J Cardiol, 2008. 101(3): p. 319-25.

46.Mensink, R.P., et al., Effects of dietary fatty acids and carbohydrates on the ratio of serum total to HDL cholesterol and on serum lipids and apolipoproteins: a meta-analysis of 60 controlled trials. Am J Clin Nutr, 2003. 77(5): p. 1146-55.

47.Wu, K., et al., Apolipoprotein E polymorphisms, dietary fat and fibre, and serum lipids: the EPIC Norfolk study. Eur Heart J, 2007. 28(23): p. 2930-6.

48.Krebs, M. and M. Roden, Molecular mechanisms of lipid-induced insulin resistance in muscle, liver and vasculature. Diabetes Obes Metab, 2005. 7(6): p. 621-32.

49.Borst, S.E. and C.F. Conover, High-fat diet induces increased tissue expression of TNF-alpha. Life Sci, 2005. 77(17): p. 2156-65.

50.Cani, P.D., et al., Changes in gut microbiota control metabolic endotoxemia-induced inflammation in high-fat diet-induced obesity and diabetes in mice. Diabetes, 2008.

51.Zelber-Sagi, S., et al., A double-blind randomized placebo-controlled trial of orlistat for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol, 2006. 4(5): p. 639-44.

52.Gentile, C.L. and M.J. Pagliassotti, The role of fatty acids in the development and progression of nonalcoholic fatty liver disease. J Nutr Biochem, 2008.

53.Lagiou, P., et al., Low carbohydrate-high protein diet and mortality in a cohort of Swedish women. J Intern Med, 2007. 261(4): p. 366-74.

54.Trichopoulou, A., et al., Low-carbohydrate-high-protein diet and long-term survival in a general population cohort. Eur J Clin Nutr, 2007. 61(5): p. 575-81.

55.Michels, K.B. and A. Wolk, A prospective study of variety of healthy foods and mortality in women. Int J Epidemiol, 2002. 31(4): p. 847-54.

56.Kaluza, J., et al., Diet quality and mortality: a population-based prospective study of men. Eur J Clin Nutr, 2007.

57.Trichopoulou, A., et al., Modified Mediterranean diet and survival: EPIC-elderly prospective cohort study. Bmj, 2005. 330(7498): p. 991.

58.Larsson, S.C., N. Orsini, and A. Wolk, Processed meat consumption and stomach cancer risk: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst, 2006. 98(15): p. 1078-87.

59.Gonzalez, C.A., et al., Meat intake and risk of stomach and esophageal adenocarcinoma within the European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition (EPIC). J Natl Cancer Inst, 2006. 98(5): p. 345-54.

60.Food, Nutrition, Physical Activity and the prevention of Cancer: a Global Perspective. AICR, Washington DC., 2007. World Cancer Research Fund and American institute for Cancer Research.

61.Prentice, R.L., et al., Low-fat dietary pattern and risk of invasive breast cancer: the Women\'s Health Initiative Randomized Controlled Dietary Modification Trial. Jama, 2006. 295(6): p. 629-42.

62.Savage, L. and A. Widener, Low-Fat Diet Possibly Linked to Lower Risk of Ovarian Cancer. J Natl Cancer Inst 2007. 99: p. 1497.