Fosterdiagnostik med ultraljud började användas i Sverige på 1970-talet. Fostervattenprov kom ungefär samtidigt och moderkaksprov på 1980-talet. Under det första årtiondet på 2000-talet började kombinationen av ultraljudsmätning av fostrets nackuppklarning och biokemiskt test (KUB; kombinerat ultraljud och biokemiskt test) i graviditetsvecka 11–14 att erbjudas gravida kvinnor. KUB är en metod för sannolikhetsvärdering av kromosomavvikelse hos foster, där man för säker diagnos måste utföra något av de invasiva testen. Genom ett urvalstest som KUB minskar antalet kvinnor som behöver genomgå invasiv provtagning. 

Nyligen har en ny typ av icke-invasivt test börjat erbjudas på vissa mottagningar i Sverige, NIPT (non-invasive prenatal testing). Genom att analysera foster-DNA i den gravida kvinnans blod kan man med mycket stor träffsäkerhet upptäcka kromosomavvikelser (Figur 1). Även denna metod kräver ett bekräftande invasivt test, men dessa test blir betydligt färre än efter KUB [1]. 

Kliniska studier pågår där man utnyttjar NIPT-tekniken även för att detektera mutationer när den ena eller båda blivande föräldrarna är bärare av anlag för en monogen sjukdom.

Färre invasiva fosterdiagnostiska provtagningar

En kromosomavvikelse identifieras hos ca 1 av 160 levande födda barn [2, 3]. Majoriteten av alla kromosom­avvikelser är s k aneuploidier [4], vilket innebär att barnet har felaktigt antal kromosomer. De vanligaste aneuploidierna är trisomi 21, trisomi 18 och trisomi 13 samt könskromosomavvikelser. De utgör tillsammans ca 80 procent av alla kromosomavvikelser [4]. Trisomi 21 förekommer hos ca 1 av 200 foster i graviditetsvecka 15 [5]. 

För att säkert diagnostisera kromosomavvikelse under graviditet krävs invasiv fosterdiagnostisk provtagning i form av antingen moderkaksprov eller fostervattenprov. Båda är förenade med en missfallsrisk som brukar anges till 0,5–1,0 procent. Det har dock nyligen kommit rapporter om att den reella risken är så låg som 0,1–0,5 procent [1, 6]. 

Mot bakgrund av ett statistiskt samband mellan ålder och risk för kromosomavvikelse hos foster erbjöds länge svenska gravida kvinnor från 35 års ålder invasiv fosterdiagnostisk provtagning. Om man väljer att fokusera på den vanligaste kromosomavvikelsen av klinisk betydelse, trisomi 21, kan man med den strategin identifiera ca 30 procent av alla fall, förutsatt att alla gravida i den aktuella åldersgruppen väljer att genomgå fostervattenprov [7]. Med stigande andel gravida kvinnor över 35 år ökar andelen som erbjuds invasivt prov. På 1990- och början av 2000-talen gjordes 10 000–15 000 moderkaks- och fostervattenprov i Sverige per år. Det innebär att man kan ha orsakat mellan 10 och 75 iatrogena missfall per år. 

KUB-testet infördes i syfte att bättre än med moderns ålder som riskmarkör upptäcka gravida kvinnor med hög sannolikhet för att fostret har en kromosom­avvikelse. KUB-testet ökade möjligheten att detektera foster med trisomi 21 till ca 90 procent samtidigt som färre kvinnor behövde genomgå invasiv provtagning (5 procent) (Tabell 1). Antalet invasiva ingrepp i Sverige minskade också, och i dag görs ca 5 000 invasiva provtagningar i Sverige per år.  

Första kommersiella NIPT-testen lanserades 2011

Den senaste utvecklingen är att man nu kan erbjuda ett blodprov på mamman, NIPT, där man analyserar cellfritt DNA i plasma. En mindre del av det cellfria DNA:t kommer från fostret och kan användas för att detektera kromosomavvikelser. Möjligheten att identifiera fostrets DNA i mammans blod upptäcktes redan på 1990-talet och har använts i mer än ett decennium för att identifiera fostrets blodgrupp (Rhesusfaktor D). 

År 2007 publicerades det första metodarbetet där man med NIPT med stor säkerhet kunde identifiera aneuploidier (Figur 2) [8, 9]. De första kommersiella testen lanserades på den amerikanska och kinesiska marknaden hösten 2011. Sedan dess har åtminstone fyra stora aktörer lanserat likartade test [10]. 

NIPT kan utföras från graviditetsvecka 9, vilket är tidigare än KUB [11]. Sensitivitet för trisomi 21 är drygt 99 procent, och andelen falskt positiva test är långt mindre (<0,1 procent) än vid KUB (5 procent) och jämfört med att använda åldersgränsen 35 år som indikation för invasivt test (8–22 procent) (Tabell 1) [1, 7, 12]. 

De första studierna av NIPT:s förmåga gjordes i populationer av gravida med hög sannolikhet för kromosomavvikelser hos fostret, och dessa studier visade mycket lovande resultat [13]. Under det senaste året har det tillkommit två stora studier i oselekterade populationer som visar liknande resultat [14, 15]. Det är viktigt att poängtera att ju ovanligare det man letar efter är, desto större är risken att ett positivt testresultat inte stämmer (lägre positivt prediktivt värde [PPV]). 

I en av de publicerade studierna där man har jämfört KUB med NIPT redovisas 15 083 gravida kvinnor (10 procent av dem kom från Sverige) med en genomsnittlig sannolikhet för kromosomavvikelse. Andelen positiva KUB-resultat var 5,4 procent, för NIPT 0,06 procent. PPV för KUB var 3 procent, för NIPT 81 procent (Figur 3) [14]. PPV måste vara betydligt högre än så för att man ska kunna utesluta invasiv provtagning för att verifiera resultatet. Andelen kvinnor som behöver genomgå invasiv fosterdiagnostik kommer alltså att minska med NIPT på grund av lägre andel falskt positiva test än med KUB. 

Det är viktigt att användandet av NIPT följs upp och kvalitetssäkras. Den fostermedicinska delen i det nyligen etablerade Graviditetsregistret skulle kunna utvecklas för att även täcka NIPT-provtagning. En aspekt som behöver utforskas mer avseende NIPT är hur många kvinnor som av olika anledningar inte får svar (1–5 procent i olika studier) [1, 14, 15].

NIPT bör kombineras med ultraljud

NIPT är ett genombrott inom fosterdiagnostiken. Det är högst troligt att NIPT kommer att bli ett mycket efterfrågat test. Den övergripande bilden av det fosterdiagnostiska området är dock komplicerad, och flera kunskapsområden utvecklas parallellt. KUB har visat sig kunna signalera ökad sannolikhet även för andra kromosomavvikelser än aneuploidier [16, 17]. För att undersöka övriga aneuploidier, större deletioner och duplikationer måste man dock göra fullständig karyotypering eller s k array, vilket inte är rutin i Sverige i dag [16, 17]. 

NIPT bör kombineras med ultraljudsundersökning för att säkerställa att viabel graviditet föreligger. Frågan blir då om man fortsatt ska erbjuda gravida kvinnor i Sverige två ultraljudsundersökningar under graviditeten: dels ett tidigt för att datera graviditeten, bestämma korionicitet vid flerbörd och detektera påtagliga missbildningar, dels ett senare för att kunna undersöka fostret och enskilda organ mer detaljerat. 

NIPT väcker etiska frågor

NIPT väcker etiska frågor, och nyligen publicerade tidskriften Bioethics ett specialnummer på temat [18]. Även Statens medicinsk-etiska råd (Smer) har just kommit med en rapport som betonar de etiska ställningstaganden som användande av NIPT genererar [19]. De europeiska och amerikanska medicinska sällskapen för klinisk genetik har också publicerat ett gemensamt uttalande, där man betonar myndigheters ansvar att ta en aktiv roll i att fosterdiagnostiska metoder baseras på grundläggande etiska principer [20]. 

Fosterdiagnostik har alltid omgivits av många etiska frågeställningar, men NIPT aktualiserar särskilt vissa aspekter, och möjligheten att minska antalet missfall är en positiv sådan [21]. 

Ett blodprov är samtidigt så enkelt jämfört med KUB och invasivt prov att det kan uppfattas som bagatellartat för den enskilda patienten. Detta ökar risken att människor accepterar fosterdiagnostik mer lättvindigt och utan ordentlig reflektion [21]. Den risken finns redan i relation till KUB, och NIPT understryker än mer behovet av bättre organiserade erbjudanden med tydlig och saklig information. 

Redan i dag går det att med NIPT undersöka vissa mikrodeletioner och duplikationer; systematiska utvärderingar saknas dock, och i avvaktan på sådana bör dessa möjligheter inte utnyttjas. På sikt kommer dessa möjligheter att öka genom att bl a enskilda mutationer kan detekteras. I framtiden kan därför själva mängden information som hanteras inom fosterdia­gnostiken ge svåra gränsdragningsproblem. Det blir därmed ännu svårare än i dag att i förväg ge och ta emot information om tänkbara fynd och deras konsekvenser [21]. 

Ska bygga på frivillighet och informerat val

En viktig del i ett fosterdiagnostiskt erbjudande är att det bygger på frivillighet och att individen får den information som hon efterfrågar för att kunna göra ett informerat val. Det ska finnas tid avsatt för att diskutera både före provtagningen och när svaret föreligger.  

När det gäller NIPT behövs särskild kompetens för att kunna hantera de specifika frågorna. Det vanligaste misstaget som rapporteras runt om i världen är att både vårdgivare och gravida kvinnor uppfattar NIPT som ett diagnostiskt test. Som poängterats ovan måste ett positivt NIPT-svar alltid följas av invasiv provtagning för att verifiera diagnosen [14].  

Starka ekonomiska intressen

Det finns professionella och ekonomiska intressen inbyggda i organisationen runt KUB, men det finns till synes mångfalt starkare ekonomiska intressen bakom NIPT. I USA och i en del andra länder bedriver företagen marknadsföring direkt till gravida kvinnor [22]. Via internet är denna tillgänglig även för svenska kvinnor, och det har visat sig möjligt att skicka NIPT-prov över hela världen. 

De flesta NIPT-företag använder ett och samma företags analysteknologi. Detta analysföretag köpte nyligen upp ett av de största amerikanska NIPT-företagen, vilket troligen kommer att påverka marknaden. Prissättning och produktdesign sker samtidigt på en global marknad med begränsade möjligheter att ta hänsyn till lokala förhållanden. Priset för NIPT har inte sjunkit så snabbt som många först trodde och är i dag mellan 5 500 och 10 000 kronor. 

Som nämnts ovan är det viktigt att kliniskt användande av NIPT kvalitetssäkras och att ett fosterdia­gnostiskt register omfattar prov från både offentlig och privat verksamhet. 

Flera viktiga rapporter om fosterdiagnostik i Sverige

Under 2015 har det kommit flera viktiga rapporter om fosterdiagnostik i Sverige. Statens beredning för medicinsk och social utvärdering (SBU) har gjort en litteraturgenomgång för en Alertrapport. Slutsatsen är att det finns ett måttligt starkt vetenskapligt stöd för att NIPT ger ett korrekt besked om huruvida fostret har trisomi 21 eller 18 hos kvinnor med förhöjd sannolikhet för detta. När det gäller gravida kvinnor i allmänhet (normalpopulation) finns motsvarande vetenskapligt stöd för upptäckt av trisomi 21 [1].  

Svensk förening för obstetrik och gynekologi (SFOG) har nyligen publicerat ett riktlinjearbete avseende fosterdiagnostik [23]. Utöver rådande vetenskaplig evidens har man tagit hänsyn till värderingarna hos kvinnor och hälsoprofession, ekonomin och balansen mellan önskade och oönskade effekter.  NIPT är för närvarande för dyrt för att kunna erbjudas i större omfattning. 

Baserat på SBU-rapportens hälsoekonomiska beräkningar [1] anser SFOG att det är mest kostnadseffektivt att använda NIPT efter KUB, dvs att kvinnor som enligt KUB bedöms ha ökad sannolikhet att bära på foster med trisomi erbjuds antingen invasiv provtagning (om sannolikheten är >1/50) eller NIPT (om sannolikheten är 1/51–1/1 000). Detta skulle medföra hög sensitivitet med lågt antal invasiva provtagningar. Med en ansats att hitta även andra svåra kromosomavvikelser än aneuploidier kan kvinnor med högst sannolikhet (>1/50) erbjudas invasiv provtagning med karyotypering eller array. 

SFOG påpekar även att NIPT inte ersätter ultraljud i tidig graviditet. 

Både SFOG och Smer uttalar sig också specifikt om att man inte ska tillämpa åldersgränser vid erbjudande om fosterdiagnostik [19, 23]. 

Stora skillnader i landet

NIPT är ett bättre test än KUB för att identifiera kvinnor med hög sannolikhet att bära på foster med trisomi. NIPT har högre sensitivitet för trisomier, och betydligt lägre andel kvinnor behöver genomgå ett efterföljande invasivt diagnostiskt prov. Det är dock fortfarande för dyrt för att i större omfattning kunna användas som första linjens test. Däremot kommer NIPT att kunna användas för att minska antalet invasiva test efter KUB. 

Sannolikt kommer det att innebära att man på sikt behöver en centralisering av invasiva fostermedicinska provtagningar i regionerna. I dag ser det fostermedicinska erbjudandet mycket olika ut i landet; allt ifrån att alla gravida erbjuds KUB till att KUB inte erbjuds alls. 

En viktig etisk princip när det gäller vård i allmänhet och fosterdiagnostik i synnerhet är att vården bygger på ett fritt och välinformerat val. Detta gäller i allra högsta grad NIPT. Organisationen för det informerade valet ser mycket olika ut i landet. Ska de stora skillnaderna vad gäller erbjudande och organisation av fosterdiagnostik kvarstå?

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.